Intracerebrale bloedingen en orale antistolling

  • 00Inleiding
  • 01Epidemiologie van hersenbloedingen bij gebruik van orale antistolling
  • 02Risico op herseninfarct, hersenbloeding en andere vasculaire complicaties op de lange termijn
  • 03Secundaire preventie
  • 04Conclusie
  • 05Reacties (0)

Samenvatting

Een kwart van alle hersenbloedingen treedt op tijdens gebruik van orale anticoagulantia (OAC). Patiënten met een OAC-geassocieerde hersenbloeding hebben een slechtere functionele uitkomst en een grotere kans om te overlijden dan patiënten die op het moment van de hersenbloeding geen OAC gebruiken. Patiënten die een hersenbloeding overleven hebben een verhoogd risico op zowel hersenbloedingen als herseninfarcten. Observationele studies suggereren dat herstarten van OAC gunstig is in termen van mortaliteit, functioneren en preventie van herseninfarcten, zonder dat dit een verhoogd risico geeft op hersenbloedingen. In een recent Nederlands gerandomiseerd onderzoek met 101 patiënten met een hersenbloeding tijdens OAC vanwege atriumfibrilleren was het risico op een beroerte (hersenbloeding of herseninfarct) of vasculaire dood hoog (ongeveer 12%), zowel onder behandeling van apixaban, als wanneer OAC werden vermeden. In een tweede onderzoek met 203 deelnemers met atriumfibrilleren met een intracraniële bloeding kon geen non-inferiority worden aangetoond van OAC ten opzichte van geen OAC voor het optreden van een nieuwe symptomatische intracraniële bloeding. Grotere klinische trials zijn nodig om een definitief antwoord te geven op de vraag bij wie OAC het beste herstart kunnen worden na een hersenbloeding en bij wie dit juist moet worden vermeden.

Casus

Een 67-jarige man kreeg plots forse hoofdpijn en merkte dat hij niet goed kon spreken. Ook had hij krachtverlies in zijn linkerarm en linkerbeen. Zijn voorgeschiedenis vermeldde tweemaal een TIA en atriumfibrilleren, waarvoor hij dabigatran gebruikte (2× daags 150 mg). Bij lichamelijk onderzoek had hij een bloeddruk van 158/83 mmHg, een pols van 58/min. en een saturatie van 99% zonder zuurstof met een rustige ademhalingsfrequentie. Bij het neurologisch onderzoek op de Spoedeisende Hulp was er sprake van een dwangstand van het hoofd naar rechts, neglect voor links, dysartrie, centrale facialisparese links en een ernstige parese van linkerarm en linkerbeen. Een CT-scan toonde een bloeding in de pariëtale kwab rechts, met doorbraak naar het ventrikelsysteem. Op het CT-angiogram van de cerebrale vasculatuur werd geen onderliggende vaatmalformatie gezien. Dabigatran werd gecoupeerd met idaracizumab en de hoge bloeddruk werd behandeld met intraveneuze toediening van labetalol. Gedurende de opname knapte patiënt op. Na 26 dagen werd hij ontslagen naar een revalidatiekliniek, waar hij na twee maanden klinische revalidatie uiteindelijk goed herstelde. Hij had nog een lichte vaardigheidsstoornis van de linker lichaamshelft en inattentie voor links. Hij functioneerde zelfstandig en gebruikte geen hulpmiddel bij het lopen. Een MRI-scan van de hersenen die zes weken na het ontstaan van de klachten werd verricht, toonde nog een klein resthematoom, zonder aanwijzingen voor een onderliggende vaatafwijking of cerebrale amyloïdangiopathie. Vanwege het ontbreken van wetenschappelijk bewijs voor het staken of hervatten van orale antistolling na een hersenbloeding nam patiënt deel aan een gerandomiseerde studie. Hij lootte voor het gebruik van apixaban. Gedurende twee jaar follow-up deden zich geen nieuwe vasculaire complicaties voor.

Inleiding

In Nederland krijgen jaarlijks circa 6000 patiënten een hersenbloeding.De Boer AR, Van Dis I van, Vaartjes CH, et al. Kerncijfers over hart- en vaatziekten. Hart- en vaatziekten in Nederland 2019, cijfers over incidentie, prevalentie, ziekte en sterfte. Den Haag: Hartstichting, 2019. De incidentie van hersenbloedingen neemt toe met de leeftijd: het risico is ongeveer tienmaal hoger voor personen van 85 jaar en ouder (196 per 100.000 persoonsjaren), ten opzichte van 45-55-jarigen (19 per 100.000 persoonsjaren).Van Asch CJJ, Luitse MJA, Rinkel GJE, et al. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology 2010; 9(2): 167-76. Het grootste deel (80-90%) van de intracerebrale bloedingen betreft ‘spontane’ hersenbloedingen, veroorzaakt door cerebrale small vessel disease.

Small vessel disease kent twee belangrijke typen die tot hersenbloedingen op verschillende locaties kunnen leiden. Arteriolosclerose op basis van vasculaire risicofactoren, zoals hypertensie, kan een diepe hersenbloeding tot gevolg hebben. Cerebrale amyloïdangiopathie, de neerslag van amyloïd-bètapeptide in de vaatwand van oppervlakkige hersenvaten, kan daarentegen juist tot lobaire hersenbloedingen leiden (figuur 1).

Naast de spontane hersenbloedingen wordt een klein deel van de hersenbloedingen veroorzaakt door een onderliggende vaatafwijking, een tumor, of een andere zeldzame ziekte zoals vasculitis; deze vallen buiten het bestek van dit nascholingsartikel. Wij zullen ook niet ingaan op subarachnoïdale bloedingen en de (vaak traumatische) subdurale en epidurale bloedingen. In dit artikel bespreken wij het optreden van hersenbloedingen bij antistolling, de prognose van patiënten met een hersenbloeding onder antistollingsmedicatie op korte en lange termijn en de overwegingen ten aanzien van het herstarten van antistolling na een hersenbloeding.

fv202104ha0601.png
Figuur 1Lobaire hersenbloeding op basis van cerebrale amyloïdangiopathie en diepe hersenbloeding op basis van arteriolosclerose.

Epidemiologie van hersenbloedingen bij gebruik van orale antistolling

Uit Nederlands onderzoek blijkt, dat ongeveer een kwart van de intracerebrale bloedingen optreedt bij patiënten die orale anticoagulantia (OAC) gebruiken.Schols AM, Schreuder FH, Van Raak EP, et al. Incidence of oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage in the Netherlands. Stroke 2014; 45(1): 268-70. Het aandeel van de hersenbloedingen geassocieerd met het gebruik van OAC neemt toe met de leeftijd. In de leeftijdsgroep 55-64 jaar is 12,5% van de hersenbloedingen geassocieerd met antistolling, terwijl dit oploopt tot een derde in de groep van 85 jaar en ouder.Schols AM, Schreuder FH, Van Raak EP, et al. Incidence of oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage in the Netherlands. Stroke 2014; 45(1): 268-70. Het absolute risico op een hersenbloeding wordt geschat op 0,46%-0,85% per jaar bij gebruik van vitamine K-antagonisten (VKA).Schols AM, Schreuder FH, Van Raak EP, et al. Incidence of oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage in the Netherlands. Stroke 2014; 45(1): 268-70.
Eikelboom J, Merli G. Bleeding with direct oral anticoagulants vs warfarin: clinical experience. Am J Emerg Med 2016; 34(11): 3-8.
Bij circa driekwart van de patiënten met een antistolling-geassocieerde hersenbloeding was atriumfibrilleren de indicatie voor gebruik voor OAC.Schols AM, Schreuder FH, Van Raak EP, et al. Incidence of oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage in the Netherlands. Stroke 2014; 45(1): 268-70.
Hawkes MA, Rabinstein AA. Anticoagulation for atrial fibrillation after intracranial hemorrhage: a systematic review. Neurol Clin Pract 2018; 8(1): 48-57.

Literatuur over hersenbloedingen bij het gebruik van directe orale anticoagulantia (DOAC’s) is nog relatief beperkt. Uit trials die VKA vergeleken met DOAC’s bij patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren, is gebleken dat het risico op intracerebrale bloedingen lager is bij het gebruik van DOAC’s.Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013; 369(22): 2093-104.
Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(11): 981-92.
Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139-51.
Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91.
Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2014; 383(9921): 955-62.
Dit geldt zowel wanneer de DOAC's gegeven worden voor primaire preventie (relatief risico (RR) 0,49; 95%-betrouwbaarheidsinterval (BI) 0,38-0,64),Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. The Lancet 2014; 383(9921): 955-62. als voor secundaire preventie na een doorgemaakt TIA of herseninfarct (RR 0,43; 95%-BI 0,29-0,64).Klijn CJ, Paciaroni M, Berge E, et al. Antithrombotic treatment for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in patients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation: a European Stroke Organisation guideline. Eur Stroke J 2019; 4(3): 198-223. Het jaarlijks risico op een intracraniële bloeding (inclusief subarachnoïdale, subdurale en epidurale bloedingen) bij het gebruik van DOAC’s wordt geschat op 0,23 tot 0,50%.Klijn CJ, Paciaroni M, Berge E, et al. Antithrombotic treatment for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in patients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation: a European Stroke Organisation guideline. Eur Stroke J 2019; 4(3): 198-223. Het risico op intracraniële bloedingen bij het gebruik van trombocytenaggregatieremmers voor secundaire preventie na een herseninfarct is vergelijkbaar met 0,3-0,5% per jaar.Greving JP, Diener HC, Reitsma JB, et al. Antiplatelet therapy after noncardioembolic stroke. Stroke 2019; 50(7): 1812-18.

De incidentie van OAC-geassocieerde hersenbloedingen (VKA en DOAC) is de afgelopen jaren toegenomen.Flaherty ML, Kissela B, Woo D, et al. The increasing incidence of anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. Neurology 2007; 68(2): 116-21.
Béjot Y, Cordonnier C, Durier J, et al. Intracerebral haemorrhage profiles are changing: results from the Dijon population-based study. Brain 2013; 136(Pt 2): 658-64.
Een Deense studie toonde een verdubbeling van het aandeel hersenbloedingen dat geassocieerd was met OAC tussen 2010 en 2017, terwijl het totale aantal hersenbloedingen gelijk bleef.Grundtvig J, Ovesen C, Havsteen I, et al. Trends in incidence of oral anticoagulant-related intracerebral hemorrhage and sales of oral anticoagulants in Capital Region of Denmark 2010-2017. Eur Stroke J 2021; 6(2): 143-50. Het aantal gebruikers van OAC per 1000 inwoners verdubbelde eveneens in deze periode, vooral als gevolg van een toename van het aantal DOAC-gebruikers. Het lagere risico op hersenbloedingen bij het gebruik van DOAC’s lijkt zich niet direct te vertalen in een daling van het absolute aantal OAC-geassocieerde hersenbloedingen. Dit is mogelijk te verklaren doordat relatief meer hoogrisicopatiënten DOAC’s zijn gaan gebruiken vanwege het relatief gunstige veiligheidsprofiel. De vergrijzing en het daarmee samenhangende groeiende aantal patiënten met atriumfibrilleren,Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults: national implications for rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA) study. JAMA 2001; 285(18): 2370-75. leiden mogelijk tot een verdere toename van het aantal OAC-geassocieerde hersenbloedingen in de komende jaren.

Uitkomst na intracerebrale bloeding

Intracerebrale bloedingen kennen een hoge mortaliteit: 40% van de patiënten overlijdt binnen één maand na een intracerebrale bloeding.Van Asch CJJ, Luitse MJA, Rinkel GJE, et al. Incidence, case fatality, and functional outcome of intracerebral haemorrhage over time, according to age, sex, and ethnic origin: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Neurology 2010; 9(2): 167-76. De prognose van patiënten die een hersenbloeding krijgen terwijl zij VKA gebruikten, is slechter dan die van patiënten met een hersenbloeding zonder gebruik van VKA. In een studie met 435 patiënten, van wie 102 patiënten VKA gebruikten, was het risico op overlijden binnen drie maanden twee keer zo groot bij patiënten met VKA.Rosand J, Eckman MH, Knudsen KA, et al. The effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome of intracerebral hemorrhage. Arch Intern Med 2004; 164(8): 880-84. Een hogere INR bleek een voorspellende factor voor een slechte uitkomst.Rosand J, Eckman MH, Knudsen KA, et al. The effect of warfarin and intensity of anticoagulation on outcome of intracerebral hemorrhage. Arch Intern Med 2004; 164(8): 880-84. De hoge mortaliteit lijkt deels te verklaren, doordat bij patiënten die VKA gebruiken het volume van de bloeding groter isFlaherty ML, Tao H, Haverbusch M, et al. Warfarin use leads to larger intracerebral hematomas. Neurology 2008; 71(14): 1084-89. en het hematoom vaker doorgroeit in de eerste uren na presentatie.Cucchiara B, Messe S, Sansing L, et al. Hematoma growth in oral anticoagulant related intracerebral hemorrhage. Stroke 2008; 39(11): 2993-96.

Er lijkt geen duidelijk verschil te zijn in de uitkomst na een DOAC-geassocieerde hersenbloeding of een VKA-geassocieerde hersenbloeding. Een recente individuele patiëntdata-meta-analyse toonde een vergelijkbare 30-dagenmortaliteit bij 219 patiënten met een DOAC-geassocieerde hersenbloeding tegenover 831 patiënten met een VKA-geassocieerde hersenbloeding (DOAC 24,3% versus VKA 26,5%; hazardratio 0.94; 95%-BI 0,67-1,31). Patiënten met een DOAC-geassocieerde hersenbloeding hadden echter minder ernstige uitval ten gevolge van hun hersenbloeding en hadden tevens een kleiner hematoomvolume.Tsivgoulis G, Wilson D, Katsanos AH, et al. Neuroimaging and clinical outcomes of oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2018; 84(5): 694-704. Er was tussen beide groepen geen verschil in functioneren ten tijde van ontslag of na drie maanden.Tsivgoulis G, Wilson D, Katsanos AH, et al. Neuroimaging and clinical outcomes of oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2018; 84(5): 694-704. Twee andere multicenterstudies vonden tussen beide groepen geen verschil in hematoomkarakteristieken, functionele uitkomst en mortaliteit na 90 dagen.Wilson D, Seiffge DJ, Traenka C, et al. Outcome of intracerebral hemorrhage associated with different oral anticoagulants. Neurology 2017; 88(18): 1693-700.
Gerner ST, Kuramatsu JB, Sembill JA, et al. Characteristics in non-vitamin K antagonist oral anticoagulant-related intracerebral hemorrhage. Stroke 2019; 50(6): 1392-402.


Behandeling in de acute fase

Ondanks vele gerandomiseerde klinische studies in de afgelopen decennia zijn er slechts zeer beperkte behandelingsmogelijkheden voor patiënten met een intracerebrale bloeding die een gunstig effect hebben op de klinische uitkomst. Opname op een gespecialiseerde afdeling (Stroke Unit)Langhorne P, Fearon P, Ronning OM, et al. Stroke unit care benefits patients with intracerebral hemorrhage: systematic review and meta-analysis. Stroke 2013; 44(11): 3044-49. en het verlagen van de bloeddruk binnen zes uur na het ontstaan van symptomen zijn de enige twee behandelingen met een gunstig effect.

De behandeling in de acute fase van een hersenbloeding geassocieerd met VKA bestaat uit het couperen met protrombinecomplex-concentraat en het toedienen van vitamine K.Christensen H, Cordonnier C, Korv J, et al. European Stroke Organisation Guideline on reversal of oral anticoagulants in acute intracerebral haemorrhage. Eur Stroke J 2019; 4(4): 294-306. Er zijn geen gerandomiseerde trials die hebben aangetoond dat het couperen van VKA daadwerkelijk leidt tot een betere uitkomst. Eén retrospectieve observationele studie beschrijft dat de 30-dagenmortaliteit lager is als VKA worden gecoupeerd met protrombinecomplex-concentraat in vergelijking met geen behandeling (oddsratio 0,37; 95%-BI 0,29-0,48).Parry-Jones AR, Di Napoli M, Goldstein JN, et al. Reversal strategies for vitamin K antagonists in acute intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2015; 78(1): 54-62. Deze studie is waarschijnlijk sterk vertekend door selectie, aangezien het aannemelijk is dat is afgezien van het couperen van VKA bij patiënten met een slechte prognose.

In een kleine trial (n = 42) werd protrombinecomplex-concentraat vergeleken met fresh frozen plasma (FFP) voor het couperen van VKA bij intracerebrale bloedingen. Protrombinecomplex-concentraat leidde tot snellere correctie van de INR en minder hematoomgroei, bovendien gaat FFP gepaard met een grotere volumebelasting.Steiner T, Poli S, Griebe M, et al. Fresh frozen plasma versus prothrombin complex concentrate in patients with intracranial haemorrhage related to vitamin K antagonists (INCH): a randomised trial. Lancet Neurol 2016; 15(6): 566-73. Het gebruik van FFP wordt om die redenen niet aanbevolen.

Tranexaminezuur heeft geen effect op het functioneren 90 dagen na een intracerebrale bloeding bij patiënten die geen OAC gebruikten.Sprigg N, Flaherty K, Appleton JP, et al. Tranexamic acid for hyperacute primary IntraCerebral Haemorrhage (TICH-2): an international randomised, placebo-controlled, phase 3 superiority trial. Lancet 2018; 391(10135): 2107-15. Er is geen bewijs voor het gebruik van tranexaminezuur bij patiënten met een OAC-geassocieerde hersenbloeding. Bij patiënten met een DOAC-geassocieerde hersenbloeding wordt aangeraden om te couperen met protrombinecomplex-concentraat. Hoewel er geen gerandomiseerde studies zijn die het effect van protrombinecomplex-concentraat onderzoeken, laten studies bij gezonde volwassenen zien dat de stollingstesten normaliseren na het couperen.Eerenberg ES, Kamphuisen PW, Sijpkens MK, et al. Reversal of rivaroxaban and dabigatran by prothrombin complex concentrate: a randomized, placebo-controlled, crossover study in healthy subjects. Circulation 2011; 124(14): 1573-79.

Indien beschikbaar wordt idarucizumab aangeraden voor patiënten met een hersenbloeding bij het gebruik van dabigatran. De Europese richtlijn geeft aan dat andexanet alfa overwogen kan worden om apixaban en rivaroxaban te couperen. In de praktijk wordt dit echter zelden gebruikt, vanwege de hoge kosten en het feit dat protrombinecomplex-concentraat eenzelfde effect heeft op de stollingstijden. Zowel voor idarucizumab als andexanet alfa geldt, dat de effectiviteit op klinische eindpunten niet is onderzocht in een gerandomiseerde trial. Voor verdere informatie over het couperen van OAC bij patiënten met een hersenbloeding verwijzen wij naar de recente richtlijn van de European Stroke Organisation.Christensen H, Cordonnier C, Korv J, et al. European Stroke Organisation Guideline on reversal of oral anticoagulants in acute intracerebral haemorrhage. Eur Stroke J 2019; 4(4): 294-306.

Risico op herseninfarct, hersenbloeding en andere vasculaire complicaties op de lange termijn

Om een goede afweging te kunnen maken over de optimale medicamenteuze secundaire preventie na een hersenbloeding is inzicht noodzakelijk in het absolute risico op een recidief-hersenbloeding, op een herseninfarct, en op andere vasculaire complicaties op de lange termijn na een hersenbloeding. Recente studies laten zien dat patiënten na een hersenbloeding niet alleen een verhoogd risico hebben op een recidief-hersenbloeding maar ook op een herseninfarct en andere trombo-embolische complicaties (waaronder myocardinfarct en perifeer vaatlijden). In een Nederlandse studie, waarin data van het Centraal Bureau voor de Statistiek werden gekoppeld aan ziekenhuisregistraties, is bij 19.444 patiënten met een hersenbloeding die de eerste 30 dagen overleefden de kans op nieuwe vasculaire complicaties onderzocht.Van Nieuwenhuizen KM, Vaartjes I, Verhoeven JI, et al. Long-term prognosis after intracerebral haemorrhage. Eur Stroke J 2020; 5(4): 336-44. In totaal kregen 859 patiënten (4,4%) een recidief-hersenbloeding (waarvan 507 fataal), en 812 (4,2%) een herseninfarct (waarvan 162 fataal) gedurende een mediane follow-up van 3,2 jaar (interkwartiel afstand 1,2 tot 6,2 jaar). 1968 patiënten (10,1%) hadden een niet nader geclassificeerde beroerte (herseninfarct of hersenbloeding). Het 10-jaarrisico op een hersenbloeding varieerde van 3,7 tot 8,1%, afhankelijk van leeftijd en geslacht (figuur 2). Het 10-jaarrisico op een herseninfarct varieerde van 2,6 tot 7,0%, afhankelijk van leeftijd en geslacht (figuur 2). In de groep patiënten ouder dan 55 jaar is het risico op een recidief-hersenbloeding vergelijkbaar met het risico op een herseninfarct, terwijl in de groep van 34-54 jaar het risico op een recidief-hersenbloeding hoger is.

fv202104ha0602.png
Figuur 210-jaarrisico op hersenbloeding en herseninfarct na een hersenbloeding, gestratificeerd naar leeftijd en geslacht.Van Nieuwenhuizen KM, Vaartjes I, Verhoeven JI, et al. Long-term prognosis after intracerebral haemorrhage. Eur Stroke J 2020; 5(4): 336-44.

Het risico op een vasculaire complicatie (herseninfarct, hersenbloeding, niet nader geclassificeerde beroerte, myocardinfarct of perifeer vaatlijden) in de eerste tien jaar na een hersenbloeding was hoog: 15-40%, afhankelijk van leeftijd en geslacht. De risico’s op een herseninfarct, vasculaire complicatie of overlijden waren consequent hoger voor mannen dan vrouwen. Deze bevindingen tonen aan dat secundaire preventie na een hersenbloeding zich niet alleen moet richten op het vermijden van recidief-hersenbloedingen, maar ook op het vermijden van trombo-embolische uitkomsten.

In een Franse studie werd onderzocht of de locatie van de hersenbloeding van invloed is op het risico op toekomstige vasculaire uitkomsten (zowel bloedingen als infarcten).Casolla B, Moulin S, Kyheng M, et al. Five-year risk of major ischemic and hemorrhagic events after intracerebral hemorrhage. Stroke 2019; 50(5): 1100-7. Patiënten met een lobaire hersenbloeding (n = 115) hadden een hoger risico op ernstige bloedingen (inclusief extracraniële bloedingen) vergeleken met patiënten met een diepe hersenbloeding (n = 195, hazardratio (gecorrigeerd voor ‘competing risk of death’) 2,38; 95%-BI 1,17-4,86). Een diepe (niet-lobaire) locatie van de hersenbloeding was juist geassocieerd met een hogere kans op een ischemische complicatie (herseninfarct, acuut coronair syndroom, acute perifere vaatocclusie, coronaire revascularisatie, ernstig perifeer vaatlijden, hooggradige carotisstenose waarvoor interventie noodzakelijk was) dan op een hersenbloeding (hazardratio (gecorrigeerd voor ‘competing risk of death’) 1,85; 95%-BI 1,01-3,40). Vijf jaar na de hersenbloeding was het risico op een ischemische uitkomst zesmaal zo hoog als het risico op een ernstige bloeding (hersenbloeding of extracraniële bloeding) bij patiënten met een diepe hersenbloeding (18,5% versus 3,6%).

Een populatiestudie uit het Verenigd Koninkrijk onderzocht eveneens hoe de risico’s op een herseninfarct en hersenbloeding zich tot elkaar verhouden bij patiënten met een doorgemaakte hersenbloeding. Zij volgden 674 patiënten met een doorgemaakte hersenbloeding en concludeerden dat het risico op een recidief-hersenbloeding en herseninfarct afhangt van de locatie van de bloeding en de aanwezigheid van atriumfibrilleren.Li L, Poon MTC, Samarasekera NE, et al. Risks of recurrent stroke and all serious vascular events after spontaneous intracerebral haemorrhage: pooled analyses of two population-based studies. Lancet Neurol 2021; 20(6): 437-47. Patiënten met een lobaire hersenbloeding (n = 317) hadden een hogere kans op een recidief-hersenbloeding (5,1 per 100 persoonsjaren; 95%-BI 3,6-7,2) dan patiënten met een niet-lobaire hersenbloeding (n = 355; 1,8 per 100 persoonsjaren; 95%-BI 1,0-3,3; HR 3.2; 95%-BI 1,6-6,3, figuur 3). Er was geen verschil in het risico op een herseninfarct op basis van de locatie van de hersenbloeding (1,8 per 100 persoonsjaren versus 1,6 per 100 persoonsjaren, HR 1.1; 95%-BI 0,5-2,8, figuur 3). Patiënten met atriumfibrilleren hadden juist een hoger risico op een herseninfarct dan patiënten zonder atriumfibrilleren (6,3 per 100 persoonsjaren, versus 0,7 per 100 persoonsjaren; HR 8.2; 95%-BI 3,3-20,3), maar geen verhoogd risico op een hersenbloeding (3,3 per 100 persoonsjaren versus 3,2 per 100 persoonsjaren, HR 0.9; 95%-BI 0,4-2,1, figuur 3). Alleen de groep patiënten met een lobaire hersenbloeding zonder atriumfibrilleren had een hoger risico op een hersenbloeding (5,2 per 100 persoonsjaren; 95%-BI 3,6-7,5) dan op een herseninfarct (0,9 per 100 persoonsjaren; 95%-BI 0,2-4,8). Deze data suggereren dat locatie van de bloeding en de aanwezigheid van atriumfibrilleren factoren zijn die meegewogen moeten worden in de besluitvorming over secundaire preventie na een hersenbloeding.

ai202201_figuur4_3_1.png
ai202201_figuur4_3_2.png

Figuur 3
Risico op een recidief-hersenbloeding en herseninfarct per 100 patiëntjaren, op basis van locatie van de bloeding en aanwezigheid van atriumfibrilleren. Gebaseerd op Li et al.Li L, Poon MTC, Samarasekera NE, et al. Risks of recurrent stroke and all serious vascular events after spontaneous intracerebral haemorrhage: pooled analyses of two population-based studies. Lancet Neurol 2021; 20(6): 437-47.

Secundaire preventie

Als gevolg van een gebrek aan wetenschappelijk bewijs over het wel of niet herstarten van antistolling na een hersenbloeding is er grote variatie in de klinische praktijk in de vraag of er wel of niet OAC gegeven moeten worden, in het tijdstip van het herstarten en in de keuze van het middel.Pasquini M, Charidimou A, Asch CJ van, et al. Variation in restarting antithrombotic drugs at hospital discharge after intracerebral hemorrhage. Stroke 2014; 45(9): 2643-48.
Xu Y, Shoamanesh A, Schulman S, et al. Oral anticoagulant re-initiation following intracerebral hemorrhage in non-valvular atrial fibrillation: global survey of the practices of neurologists, neurosurgeons and thrombosis experts. PLoS One 2018; 13(1): e0191137.
In een retrospectieve Duitse studie met 719 patiënten werd orale antistolling hervat bij 172 (23,9%) van hen.Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 2015; 313(8): 824-36. In een Zweedse registratiestudie werd orale antistolling bij slechts 11% van de 2777 patiënten hervat na één jaar.Pennlert J, Overholser R, Asplund K, et al. Optimal timing of anticoagulant treatment after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. Stroke 2017; 48(2): 314-20. Het percentage patiënten bij wie orale antistolling hervat wordt na een hersenbloeding nam toe in de loop van de jaren (8,3% in 2006 tot 17,2% in 2011).Pennlert J, Overholser R, Asplund K, et al. Optimal timing of anticoagulant treatment after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. Stroke 2017; 48(2): 314-20. Factoren geassocieerd met herstarten van antistolling zijn een minder ernstige hersenbloeding,Pennlert J, Overholser R, Asplund K, et al. Optimal timing of anticoagulant treatment after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. Stroke 2017; 48(2): 314-20. jongere leeftijdKuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 2015; 313(8): 824-36.
Pennlert J, Overholser R, Asplund K, et al. Optimal timing of anticoagulant treatment after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. Stroke 2017; 48(2): 314-20.
Claassen DO, Kazemi N, Zubkov AY, et al. Restarting anticoagulation therapy after warfarin-associated intracerebral hemorrhage. Arch Neurol 2008; 65(10): 1313-18.
en een eerder herseninfarct.Pennlert J, Overholser R, Asplund K, et al. Optimal timing of anticoagulant treatment after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. Stroke 2017; 48(2): 314-20.

Recente observationele studies suggereren dat het herstarten van orale antistolling na een hersenbloeding mogelijk effectief en veilig is.Nielsen PB, Larsen TB, Skjøth F, et al. Restarting Anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding: a nationwide cohort study. Circulation 2015; 132(6): 517-25.
Korompoki E, Filippidis FT, Nielsen PB, et al. Long-term antithrombotic treatment in intracranial hemorrhage survivors with atrial fibrillation. Neurology 2017; 89(7): 687-96.
Murthy SB, Gupta A, Merkler AE, et al. Restarting anticoagulant therapy after intracranial hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017; 48(6): 1594-600.
In de meeste van deze studies is het starten van VKA onderzocht. Een Deense studie koppelde verschillende nationale registraties en onderzocht in een populatie van 1752 patiënten het risico op een recidief-hersenbloeding en ischemische uitkomst voor patiënten met en zonder orale antistolling.Nielsen PB, Larsen TB, Skjøth F, et al. Restarting Anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding: a nationwide cohort study. Circulation 2015; 132(6): 517-25. Herstarten van OAC was geassocieerd met een significant lager risico op een herseninfarct, systemische embolie of overlijden na één jaar (HR 0,55; 95%-BI 0,39-0,87). Er was geen significant verschil in het risico op een recidief-hersenbloeding (HR 0,91; 95%-BI 0,56-1,49).Nielsen PB, Larsen TB, Skjøth F, et al. Restarting Anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding: a nationwide cohort study. Circulation 2015; 132(6): 517-25. Een meta-analyse van observationele studies (7 studies, in totaal 2454 patiënten) wees uit dat patiënten met atriumfibrilleren die orale anticoagulantia hervatten na een hersenbloeding een lager risico hadden op een herseninfarct (gepoold RR 0.46; 95%-BI 0,29-0,72) met een vergelijkbaar risico op een intracerebrale bloeding (gepoold RR 1,23; 95%-BI 0,80-1,87).Korompoki E, Filippidis FT, Nielsen PB, et al. Long-term antithrombotic treatment in intracranial hemorrhage survivors with atrial fibrillation. Neurology 2017; 89(7): 687-96. Een tweede meta-analyse (8 studies, 5306 patiënten), die niet alleen patiënten met atriumfibrilleren includeerde maar ook patiënten met andere indicaties voor antistolling, vond een vergelijkbaar resultaat (RR 0,34; 95%-BI 0,25-0,45 voor trombo-embolische complicaties, en RR 1,01, 95%-BI 0,58-1,77 voor een recidief-hersenbloeding).Murthy SB, Gupta A, Merkler AE, et al. Restarting anticoagulant therapy after intracranial hemorrhage: a systematic review and meta-analysis. Stroke 2017; 48(6): 1594-600. Daarnaast lijkt herstarten van OAC geassocieerd met een betere functionele uitkomst.Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 2015; 313(8): 824-36.
Biffi A, Kuramatsu JB, Leasure A, et al. Oral anticoagulation and functional outcome after intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2017; 82(5): 755-65.
In een Duitse cohortstudie werden OAC bij 23,9% van de patiënten hervat (172 uit 719). In de groep die OAC hervatte, had 31,4% van de patiënten een ongunstige uitkomst na één jaar (gedefinieerd als Modified Rankin Scale score > 3), terwijl dit 67,1% was in de groep die OAC niet hervatte.Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 2015; 313(8): 824-36. Ook lijkt het hervatten van OAC gepaard te gaan met een lagere mortaliteit.Kuramatsu JB, Gerner ST, Schellinger PD, et al. Anticoagulant reversal, blood pressure levels, and anticoagulant resumption in patients with anticoagulation-related intracerebral hemorrhage. JAMA 2015; 313(8): 824-36.
Nielsen PB, Larsen TB, Skjøth F, et al. Restarting Anticoagulant treatment after intracranial hemorrhage in patients with atrial fibrillation and the impact on recurrent stroke, mortality, and bleeding: a nationwide cohort study. Circulation 2015; 132(6): 517-25.

Voorzichtigheid is geboden bij de interpretatie van de resultaten van observationele studies, vanwege het grote risico op confounding by indication.

Recent zijn de resultaten van twee gerandomiseerde fase II-studies bekend geworden die de effectiviteit van het herstarten van orale anticoagulantia onderzochten bij patiënten met een doorgemaakte hersenbloeding. Het Nederlandse APACHE-AF-onderzoek (APACHE-AF: APixaban versus Antiplatelet drugs or no antithrombotic drugs after anticoagulation-associated intraCerebral HaEmorrhage in patients with Atrial Fibrillation) includeerde 101 patiënten met een hersenbloeding, terwijl zij OAC gebruikten vanwege atriumfibrilleren (CHA2DS2-VASc-score ≥ 2).Van Nieuwenhuizen KM, Van der Worp HB, Algra A, et al. Apixaban versus antiplatelet drugs or no antithrombotic drugs after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation (APACHE-AF): study protocol for a randomised controlled trial. Trials 2015; 16: 393.
Schreuder FH, Van Nieuwenhuizen KM, Hofmeijer J, et al. Apixaban versus avoiding anticoagulation after anticoagulation-associated intracerebral haemorrhage in patients with atrial fibrillation (APACHE-AF): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Neurol 2021 Nov; 20(11): 907-16.
Zij werden gerandomiseerd voor behandeling met apixaban (n = 50) of voor geen orale anticoagulantia (n = 51, van wie 26 patiënten trombocytenaggregatieremmers gebruikten) en werden gevolgd gedurende minimaal zes maanden (mediaan 1,9 jaar, totaalaantal persoonsjaren 222). De behandeling moest plaatsvinden 7-90 dagen na de hersenbloeding. De primaire uitkomst (niet-fatale beroerte of overlijden ten gevolge van een vasculaire oorzaak) trad op bij 13 patiënten (26%) in de apixabangroep (jaarlijks risico 12,6%; 95%-BI 6,7-21,5; mediane tijd tot randomisatie 45 dagen) en 12 patiënten (24%) in de controlegroep (jaarlijks risico 11,9%; 95%-BI 6,2-20,8; geadjusteerde hazardratio 1.05; 95%-BI 0,48-2,31; mediane tijd tot randomisatie 46 dagen). Zes patiënten die gerandomiseerd waren voor het gebruik van apixaban kregen een ernstige bloeding (12%), ten opzichte van drie patiënten (6%) in de controlegroep. In beide groepen kregen zes patiënten (12%) een herseninfarct.

Een studie in het Verenigd Koninkrijk randomiseerde 203 patiënten met een intra-craniële bloeding (intracerebrale bloeding of subduraal hematoom) met atriumfibrilleren (CHA2DS2-VASc-score ≥ 2) naar orale anticoagulantia (keuze voor DOAC of VKA) versus het vermijden van OAC (mediane tijd tussen intracraniële bloeding en randomisatie 115 dagen).SoSTART, Collaboration. Effects of oral anticoagulation for atrial fibrillation after spontaneous intracranial haemorrhage in the UK: a randomised, open-label, assessor-masked, pilot-phase, non-inferiority trial. Lancet Neurol 2021 Oct; 20(10): 842-53. In deze studie konden patiënten ook worden geïncludeerd als zij ten tijde van hun hersenbloeding nog geen OAC gebruikten; dit was het geval bij 17%. Het primaire eindpunt in deze studie was het optreden van recidief-hersenbloedingen en de primaire analyse gericht op het aantonen van non-inferiority van OAC (96% van de patiënten gerandomiseerd naar het gebruik van OAC kreeg een DOAC, 4% naar VKA). Na een mediane follow-up van 1,2 jaar (259 persoonsjaren) hadden 8 patiënten met OAC een recidief-hersenbloeding, in vergelijking met 4 patiënten in de controlegroep (geadjusteerde hazardratio 2,42; 95%-BI 0,72-8,09). Als secundaire uitkomstmaat onderzochten zij symptomatisch ernstige vasculaire uitkomsten (recidief-hersenbloeding, herseninfarct, myocardinfarct, overlijden door vasculaire complicatie, overlijden door onbekende oorzaak). In de OAC-groep hadden 12 patiënten (12%) een ernstige vasculaire uitkomst, in vergelijking met 24 patiënten (24%) in de controlegroep (HR 0,51; 95%-BI 0,26-1,03). De resultaten van beide studies onderstrepen het belang van grote klinische trials om een definitief antwoord te geven op de vraag of en bij welke patiënten OAC gegeven moet worden en bij welke patiënten OAC juist vermeden moeten worden.

Momenteel zijn er nog vijf andere gerandomiseerde fase II- en fase III-studies gaande die de effectiviteit en veiligheid van het herstarten van orale antistolling na een hersenbloeding onderzoeken (ENRICH-AF, NCT03950076, edoxaban versus geen OAC bij 1200 patiënten met een intra-craniële bloeding en atriumfibrilleren; ASPIRE, NCT03907046, apixaban versus aspirine bij 700 patiënten met een hersenbloeding en atriumfibrilleren; PRESTIGE-AF, NCT03996772, DOAC versus geen OAC bij 654 patiënten met een hersenbloeding en atriumfibrilleren; STATICH, NCT03186729, antitrombotica versus geen antitrombotica bij 500 patiënten met een intracerebrale bloeding en een indicatie voor antitrombotica (niet beperkt tot atriumfibrilleren); A3ICH, NCT03243175, apixaban versus linker-hartoorsluiting versus geen OAC en geen hartoorocclusie bij 300 patiënten met een hersenbloeding en atriumfibrilleren).

Een alternatieve strategie om het risico op een herseninfarct te verkleinen bij patiënten met atriumfibrilleren is sluiting van het linker hartoor. Deze strategie wordt momenteel onderzocht bij patiënten met een hersenbloeding (A3ICH NCT03243175, STROKE-CLOSE NCT02830152). Het potentiële voordeel van sluiting van het linker hartoor is dat patiënten niet langdurig OAC hoeven te gebruiken. Na de procedure moeten patiënten echter tijdelijk duale plaatjesaggregatieremmers gebruiken, gevolgd door monotherapie. Ook wordt overwogen of de plaatjesaggregatieremming na linker-hartoorsluiting helemaal kan worden gestopt, maar daarbij moet worden meegewogen dat een herseninfarct ook kan ontstaan door andere oorzaken dan een trombus in het linker hartoor zoals atherosclerose of small vessel disease.

Locatie van de hersenbloeding

Patiënten met een lobaire hersenbloeding hebben een hogere kans op een recidief hersenbloeding dan patiënten met een niet-lobaire bloeding.Li L, Poon MTC, Samarasekera NE, et al. Risks of recurrent stroke and all serious vascular events after spontaneous intracerebral haemorrhage: pooled analyses of two population-based studies. Lancet Neurol 2021; 20(6): 437-47. Het veronderstelde mechanisme hiervoor is dat lobaire hersenbloedingen vaak door cerebrale amyloïdangiopathie worden veroorzaakt, en dat de recidiefkans hierbij hoger is.Jäkel L, De Kort AM, Klijn CJM, et al. Prevalence of cerebral amyloid angiopathy: a systematic review and meta-analysis. Alzheimers Dement 2021 May 31. Doi: 10.1002/alz.12366. De veiligheid van orale antistolling verschilt mogelijk afhankelijk van de locatie en de etiologie van de hersenbloeding. In een recente observationele studie met 1012 patiënten met atriumfibrilleren (n = 379 lobaire hersenbloedingen, n = 633 niet-lobaire bloedingen) is dit onderzocht. Orale antistolling verlaagde het risico op een herseninfarct na zowel lobaire als niet-lobaire hersenbloedingen (geadjusteerde hazardratio (HR) 0,48; 95%-BI 0,25-0,75 voor lobaire bloedingen en geadjusteerde HR 0,39; 95%-BI 0,21-0,74 voor niet-lobaire hersenbloedingen). In beide groepen was het risico op een hersenbloeding niet verhoogd (geadjusteerde HR 1,26; 95%-BI 0,88-1,71 voor patiënten die een lobaire hersenbloeding doormaakten als index-event, en geadjusteerde HR 1,17; 95%-BI, 0,89-1,54 voor patiënten met een niet-lobaire hersenbloeding).Biffi A, Kuramatsu JB, Leasure A, et al. Oral anticoagulation and functional outcome after intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2017; 82(5): 755-65.

Microbloedingen

Microbloedingen zijn kleine (2-10 mm groot), asymptomatische bloedingen, die alleen zichtbaar zijn op specifieke MRI-sequenties en een uiting zijn van cerebrale small vessel disease.Veluw SJ van, Charidimou A, Kouwe AJ van der, et al. Microbleed and microinfarct detection in amyloid angiopathy: a high-resolution MRI-histopathology study. Brain 2016; 139(Pt 12): 3151-62. Strikt lobaire lokalisatie van microbloedingen wordt gezien bij cerebrale amyloïdangiopathie. Om de diagnose cerebrale amyloïdangiopathie zonder neuropathologisch onderzoek te stellen, zijn radiologische criteria opgesteld (gemodificeerde Boston-criteria, tabel 1), die tot een diagnose van mogelijk of waarschijnlijk cerebrale amyloïdangiopathie kunnen leiden. De aanwezigheid van één lobaire microbloeding bij een patiënt die nooit een hersenbloeding heeft gehad, is onvoldoende om van (mogelijk) cerebrale amyloïdangiopathie te kunnen spreken.Greenberg SM, Charidimou A. Diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: evolution of the Boston criteria. Stroke 2018; 49(2): 491-97. Er wordt onderzocht of de aanwezigheid van microbloedingen een rol kan spelen bij risicostratificatie van patiënten voor het (her)starten van antistolling. Bij patiënten met een doorgemaakte TIA of herseninfarct blijkt de aanwezigheid van microbloedingen geassocieerd met een verhoogd risico op een toekomstige hersenbloeding, maar ook met een verhoogd risico op een herseninfarct.Wilson D, Ambler G, Lee KJ, et al. Cerebral microbleeds and stroke risk after ischaemic stroke or transient ischaemic attack: a pooled analysis of individual patient data from cohort studies. Lancet Neurol 2019; 18(7): 653-65. Het absolute risico op een herseninfarct is consequent hoger dan het risico op een hersenbloeding, ongeacht het aantal microbloedingen of de locatie (lobair versus niet-lobair).Wilson D, Ambler G, Lee KJ, et al. Cerebral microbleeds and stroke risk after ischaemic stroke or transient ischaemic attack: a pooled analysis of individual patient data from cohort studies. Lancet Neurol 2019; 18(7): 653-65. Het gebruik van OAC lijkt geen invloed te hebben op het ontstaan van lobaire microbloedingen. In een grote populatiestudie in Rotterdam werd geen associatie gevonden tussen gebruik van OAC en het optreden van strikt lobaire microbloedingen (OR 1,18; 95%-BI 0,86-1,60). In een trial bij patiënten met atriumfibrilleren die gerandomiseerd waren voor behandeling met aspirine of apixaban werd er geen verschil gevonden in het aantal microbloedingen op de MRI gemaakt na een jaar (HR 0,9; 95%-BI 0,5-1,6).O'Donnell MJ, Eikelboom JW, Yusuf S, et al. Effect of apixaban on brain infarction and microbleeds: AVERROES-MRI assessment study. Am Heart J 2016; 178: 145-50.

Tabel 1Gemodificeerde Boston-criteria voor cerebrale amyloïdangiopathieGreenberg SM, Charidimou A. Diagnosis of cerebral amyloid angiopathy: evolution of the Boston criteria. Stroke 2018; 49(2): 491-97.
ai202201_tabel4_1.png

Het effect van microbloedingen en cerebrale amyloïdangiopathie op de kans van een nieuwe hersenbloeding bij het herstarten van antistolling is retrospectief onderzocht.Biffi A, Kuramatsu JB, Leasure A, et al. Oral anticoagulation and functional outcome after intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2017; 82(5): 755-65. In de subgroep patiënten die voldeed aan de gemodificeerde Boston-criteria voor cerebrale amyloïdangiopathie was het herstarten van orale anticoagulantia geassocieerd met een lager risico op overlijden (geadjusteerde HR 0,27; 95%-BI 0,08-0,86 voor mogelijk cerebrale amyloïdangiopathie (n = 136) en geadjusteerde HR 0,30; 95%-BI 0,10-0,92 voor waarschijnlijk cerebrale amyloïdangiopathie (n = 54)).Biffi A, Kuramatsu JB, Leasure A, et al. Oral anticoagulation and functional outcome after intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2017; 82(5): 755-65. Ook de aanwezigheid van twee of meer microbloedingen of corticale superficiële siderose veranderde het effect van OAC niet.Biffi A, Kuramatsu JB, Leasure A, et al. Oral anticoagulation and functional outcome after intracerebral hemorrhage. Ann Neurol 2017; 82(5): 755-65. Op basis van voorgaand bewijs heeft de aanwezigheid van microbloedingen op dit moment geen rol in de besluitvorming rondom het herstarten van OAC na een hersenbloeding.

Type orale anticoagulantia en timing

Er zijn geen gerandomiseerde studies die onderzoeken welk type orale antistolling het best herstart kan worden na een hersenbloeding. Vanwege het eerdergenoemde lagere risico op ernstige bloedingen en specifiek intracerebrale bloedingen, wordt het gebruik van DOAC’s aanbevolen boven VKA.Klijn CJ, Paciaroni M, Berge E, et al. Antithrombotic treatment for secondary prevention of stroke and other thromboembolic events in patients with stroke or transient ischemic attack and non-valvular atrial fibrillation: a European Stroke Organisation guideline. Eur Stroke J 2019; 4(3): 198-223.
Er zijn tevens geen gerandomiseerde studies die de optimale timing van het herstarten van orale anticoagulantia onderzoeken. Een observationele studie met 2619 patiënten met een intracerebrale bloeding suggereert dat antistolling het best gestart kan worden zeven tot acht weken na een hersenbloeding, om daarmee de kans op nieuwe trombo-embolische complicaties te verlagen en gelijktijdig het risico op ernstige bloedingen te beperken.Pennlert J, Overholser R, Asplund K, et al. Optimal timing of anticoagulant treatment after intracerebral hemorrhage in patients with atrial fibrillation. Stroke 2017; 48(2): 314-20.

Conclusie

Hersenbloedingen geassocieerd met OAC komen frequent voor en hebben een slechte prognose. Patiënten die een hersenbloeding overleven hebben een hoge kans op zowel recidief-hersenbloedingen als herseninfarcten en andere vasculaire complicaties. Observationele studies suggereren dat het hervatten van anticoagulantia het risico op herseninfarcten verlaagt, zonder dat dit gepaard gaat met een verhoogd risico op hersenbloedingen. Deze studies moeten echter met grote voorzichtigheid worden geïnterpreteerd vanwege het grote risico op confounding by indication. De eerste twee fase II-trials die deze vraag onderzochten toonden een risico van ongeveer 12% op een beroerte of vasculair overlijden zowel in de groep met apixaban als in de groep zonder OAC, en non-inferiority van OAC kon niet worden aangetoond. Het is van groot belang dat er meer gegevens komen uit grote gerandomiseerde klinische studies. Een individuele patiëntdata meta-analyse van de afgeronde en lopende onderzoeken is prospectief gepland.www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD42021246133
In afwachting van nieuwe resultaten zal voor iedere individuele patiënt moeten worden afgewogen of de antistolling wel of niet hervat kan worden. Hierbij moet worden meegenomen dat patiënten met een lobaire hersenbloeding een hoger risico hebben op een recidief-hersenbloeding dan patiënten met een niet-lobaire hersenbloeding. Daarnaast moet meegewogen worden dat het risico op recidief-herseninfarcten groot is, specifiek bij patiënten met atriumfibrilleren. Bij patiënten met een niet-lobaire hersenbloeding is de kans op een herseninfarct minstens even groot als de kans op een hersenbloeding.

In de besluitvorming rondom het herstarten van OAC is op dit moment geen plaats voor microbloedingen. Als OAC hervat worden, gaat de voorkeur uit naar een DOAC boven een VKA. De plaats van sluiting van het linker hartoor bij patiënten met een hersenbloeding en een indicatie voor OAC is vooralsnog onduidelijk. Wij adviseren om bij de besluitvorming rondom het herstarten van OAC na een hersenbloeding een vasculair neuroloog te betrekken.

U heeft geen rechten om het volledige artikel te bekijken of om te reageren.  

Informatie over dit artikel

Auteurs Hilkens, N.A.
Schreuder, F.H.B.M.
Klijn, C.J.M.
Thema Nascholingsartikel
Accreditatie 1 accreditatiepunt
Publicatie 1 maart 2022
Editie A&I - Jaargang 14 - editie 1 - Editie 1, 2022

Leerdoelen

Na het lezen van dit artikel:

  • kent u de uitkomst van patiënten die orale antistolling gebruiken en een intracerebrale bloeding doormaken;
  • weet u wat het langetermijnrisico is op een nieuwe intracerebrale bloeding, op een herseninfarct, en op andere vasculaire complicaties bij patiënten met een intracerebrale bloeding;
  • weet u welke factoren meegewogen moeten worden bij de beslissing om orale antistolling al dan niet te hervatten bij patiënten na een intracerebrale bloeding.

Download bij dit artikel