Hemostatische veranderingen bij patiënten met een chronische leverziekte

Een nieuwe maar kwetsbare balans

Door op 01-03-2022
  • 00Inleiding
  • 01Hemostatische veranderingen bij levercirrose
  • 02
    Diagnostiek van de hemostase
  • 03
    Klinisch beeld en therapie
  • 04Conclusie
  • 05Reacties (0)

Samenvatting

De lever speelt een fundamentele rol in de aanmaak en klaring van zowel pro- als antihemostatische eiwitten. Cirrose gaat dan ook gepaard met complexe veranderingen in het hemostatische systeem. In de kliniek is dit onder andere te merken aan trombocytopenie en verlengde stollingstijden. Op basis van deze laboratoriumafwijkingen werd van oudsher gedacht dat patiënten met cirrose automatisch ontstold waren en dat zij hierdoor een verhoogd risico op bloedingen hadden, maar met de komst van nieuwe technieken om de stolling bij deze patiënten te meten, is dit concept verworpen. Er blijkt sprake van een hernieuwde, maar fragiele hemostatische balans, waaraan veranderingen in zowel het pro- als het antihemostatische systeem ten grondslag liggen. Patiënten met cirrose hebben daardoor niet alleen een verhoogd risico op (varices)bloeding, maar tevens een hogere kans op veneuze trombo-embolieën. Daarnaast heeft deze nieuwe balans niet alleen invloed op de diagnostiek van de hemostase, maar ook op de preventie en behandeling van hemostatische complicaties. Het is dan ook belangrijk de hemostatische veranderingen bij deze patiënten te erkennen en de eventuele behandeling daarop aan te passen.

Casus

De heer S. is 47 jaar wanneer de diagnose cryptogene levercirrose wordt gesteld, nadat bij toeval een trombocytopenie (58 × 109/l) is gevonden. Hoewel hij aanvankelijk weinig klachten heeft, lijkt hij in de maanden na de diagnose langzaam achteruit te gaan. Hij heeft initieel episoden van lichte verwardheid, maar later ook ascitesvorming, vochtretentie in de benen en episoden van forse hepatische encefalopathie. Gezien de progressie van de ziekte wordt hij een jaar na diagnose geëvalueerd voor transplantatie en definitief op de wachtlijst gezet.

Enkele maanden na plaatsing op de wachtlijst wordt hij op de SEH gezien in verband met forse sufheid en verwarring. Zijn partner geeft aan dat hij al een paar dagen erg vermoeid is en nauwelijks uit bed komt. Bij lichamelijk onderzoek zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor dehydratie of infectie, en er worden, behoudens de aanwezige ascites, geen afwijkingen gevonden aan abdomen, thorax en extremiteiten. Labonderzoek toont een matige leverfunctie (ASAT 54 U/l, ALAT 62 U/l, gamma-GT 83 U/l, bilirubine totaal 35 µmol/l, albumine 24 g/l) zonder verhoogde infectieparameters, met een INR van 1,5, bloedplaatjesaantal van 52 × 109/l en een arterieel ammoniak van 195 µmol/l. De ascitespunctie is positief voor leukocyten, waarna de werkdiagnose hepatische encefalopathie uitgelokt door spontane bacteriële peritonitis (SBP) wordt gesteld en de patiënt wordt opgenomen.

De behandeling bestaat uit antibiotica (neomycine), vochtsuppletie en lactulose, met goed effect op de verwardheid, maar met toename van oedeemvorming en ascites tot gevolg. Op dag 3 oogt het rechterbeen dik en gespannen; echo-doppler bevestigt de diagnose diepveneuze trombose van de v. femoralis communis, superficialis en poplitea. Wat blijkt achteraf: gezien de trombocytopenie en de verhoogde INR bij opname is er niet gestart met tromboprofylaxe met fraxiparine, ondanks duidelijke indicatie bij bedrust en oedemen. Aangezien de trombose een relatieve contra-indicatie voor transplantatie vormt, wordt de heer S. op de wachtlijst zes weken op non-actief gezet. Na zes weken behandeling met acenocoumarol wordt de non-actiefstelling weer ongedaan gemaakt. Enkele dagen later is er een donorlever beschikbaar en krijgt hij alsnog een transplantatie.

Inleiding

Cirrose, het irreversibele eindstadium van chronische leverziekten, komt wereldwijd bij ongeveer 1 op de 1000 mensen voor. Alleen al in Europa sterven per jaar ca. 170.000 patiënten aan cirrosegerelateerde complicaties.Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, et al. The burden of liver disease in Europe: A review of available epidemiological data. J Hepatol 2013; 58(3): 593-608.  Hoewel de meest voorkomende oorzaken van cirrose momenteel nog alcoholische steatohepatitis en chronische virale hepatitis zijn, is er de afgelopen decennia een flinke toename aan cirrosepatiënten door non-alcoholische vette leverziekte (NASH) – onder andere veroorzaakt door de almaar groeiende obesitasepidemie. Modellen van de te verwachten groei van NASH schetsen een verontrustend beeld, waarbij in 2030 een prevalentie van maar liefst 33,5% wordt verwacht in de populatie Amerikanen van ouder dan 15 jaar.Estes C, Razavi H, Loomba R, et al. Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Hepatology 2018; 67(1): 123-33.  Ook in Nederland is een groei te verwachten, met tevens een groei in opnames voor cirrosegerelateerde complicaties.

Een van de complicaties waarmee cirrose van oudsher geassocieerd werd, is het ontstaan van spontane, soms levensbedreigende bloedingen zoals varicesbloedingen of fors bloedverlies tijdens levertransplantatie. De lever speelt een fundamentele rol in het proces van hemostase, aangezien deze zowel pro- als antihemostatische eiwitten produceert en klaart. Routine stollingstesten, zoals de protrombinetijd (PT), de geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) en het aantal trombocyten in het bloed, zijn vaak afwijkend bij patiënten met cirrose, wat het vermoeden van een bloedingsziekte leek te bevestigen. Een logisch vervolg van deze gedachtegang was het idee dat patiënten met levercirrose op een natuurlijke wijze ontstold werden, en dat antistollingsmedicatie niet alleen onnodig was, maar ook gevaarlijk zou kunnen zijn. Toch bleek er een soort paradox te bestaan: bij sommige patiënten met een PT binnen normaalwaarden ontstonden spontane bloedingen, terwijl patiënten met fors afwijkende stollingstesten niet bloedden.

De ontwikkeling van nieuwe diagnostische tests – zoals de trombinegeneratietest en visco-elastische tests – en grootschalige klinische en laboratoriumonderzoeken hebben tot nieuwe inzichten geleid. Niet alleen geven de huidige routine-stollingstesten een verkeerd beeld van de hemostase bij patiënten met cirrose, ook lijkt de hemostase zichzelf in balans te houden door zowel anti- als prohemostatische veranderingen. Er blijkt sprake van een nieuwe, maar fragiele hemostatische balans bij patiënten met gecompenseerde cirrose, die gemakkelijk verstoord kan raken door factoren als decompensatie en infectie. In dit artikel worden de hemostatische veranderingen bij levercirrose nader toegelicht en worden de implicaties voor de klinische behandelstrategie besproken.

Hemostatische veranderingen bij levercirrose

Een overzicht van de fysiologische adhesie en aggregatie van bloedplaatjes, en van de stollingscascade en het fibrinolytisch systeem wordt gegeven in figuur 1 en 2.

fv202104ha0801.png
Figuur 1 Het proces van adhesie en aggregatie van bloedplaatjes.a Als gevolg van vaatwandschade komt subendotheliaal collageen (en andere extracellulaire matrixeiwitten) in contact met het bloed, wat het proces van bloedplaatjesaggregatie opstart. De eerste stap naar de adhesie van bloedplaatjes vindt plaats door het binden van von willebrandfactor (VWF) uit het bloedplasma aan het subendotheliale collageen. Door kortdurende interacties van glycoproteïne Ib (GPIb) en het aan collageen gebonden VWF wordt de snelheid van het bloedplaatje verlaagd.
b Na het vertragen van het bloedplaatje bindt dit aan de subendotheliale matrix door de binding van bloedplaatjes-integrine αIIbβ3 aan collageen-gebonden VWF of fibronectine, en door bloedplaatjesreceptoren α2β1 en glycoproteïne VI (GPVI) aan collageen.
c De bloedplaatjes worden geactiveerd door het stollingseiwit trombine, gevormd door de stollingscascade en door stoffen die uitgescheiden worden door de bloedplaatjes zelf, zoals ADP en tromboxaan A2. Activatie van het bloedplaatje resulteert in activatie van de aggregratiereceptor αIIbβ3.
d Tot slot vindt bloedplaatje-bloedplaatje-interactie plaats, gemedieerd door VWF of fibrinogeen dat zich aan de αIIbβ3-receptoren van meerdere bloedplaatjes bindt. Dit resulteert in de formatie van een bloedplaatjesaggregaat.
fv202104ha0802.png
Figuur 2De processen die resulteren in de vorming en afbraak van een fibrinestolsel. De activerende processen zijn weergegeven met een doorgetrokken lijn; remmende processen met een onderbroken lijn.


Na vaatwandschade komt de transmembraanproteïne-‘tissue factor’ (TF) in contact met het bloed, waar deze bindt aan stollingsfactor VII. Als gevolg hiervan gaat een reeks aan enzymatische reacties van start, waarbij inactieve stollingsfactoren geactiveerd worden. Het resultaat van dit proces is de generatie van trombine (factor IIa), dat fibrinogeen omzet in fibrine. De generatie van trombine wordt op drie manieren gereguleerd. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) remt factoren VIIa en Xa, antitrombine (AT) remt trombine, en geactiveerd proteïne-C (APC, geactiveerd door een complex van trombine en trombomoduline (TM)) remt factoren Va en VIIIa. Het fibrinestolsel wordt weer afgebroken door het fibrinolytisch systeem, een proces dat geïnitieerd wordt door plasminogeenactivatoren tPA en uPA, uitgescheiden door endotheelcellen, macrofagen, of renale epitheelcellen. tPA en uPA zetten plasminogeen om tot het actieve plasmine, een enzym dat fibrine kan afbreken tot oplosbare afbraakproducten. Plasminegeneratie wordt gereguleerd door plasminogeenactivator-inhibitor type 1 (PAI-1), die tPA en uPA remt, en plasmine-inhibitor (PI), die plasmine inactiveert. Daarnaast wordt het fibrinestolsel resistenter voor plasmine door de activatie van factor XIII (FXIII) en thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI), resulterend in een remming van het fibrinolytisch systeem.

Veranderingen in de primaire hemostase

De meest voorkomende verandering in de primaire hemostase die in de kliniek waar te nemen is, is een milde tot matige trombocytopenie; deze komt bij maar liefst 64-84% van alle patiënten met cirrose voor.Sigal S, Mitchell O, Feldman D, et al. The pathophysiology of thrombocytopenia in chronic liver disease. Hepatic Med Evid Res 2016; 8: 39. Een belangrijke oorzaak voor de trombocytopenie bij chronische leverziekten is de toegenomen sekwestratie van de bloedplaatjes door de milt, als gevolg van congestieve splenomegalie door de portale hypertensie die gepaard gaat met de leverziekte. Andere oorzaken die aan de trombocytopenie bijdragen zijn de verminderde productie van trombopoëtine door de lever, beenmergsuppressie gemedieerd door virale hepatitiden, alcohol, ijzeroverschot en medicatie, maar ook een toegenomen immuungemedieerde afbraak van trombocyten door autoantilichamen.

Hoewel er tevens bewijs is dat niet alleen de aantallen trombocyten maar ook de functie van deze trombocyten veranderen bij patiënten met levercirrose, is tot dusver nog niet geheel duidelijk wat voor implicaties dit heeft voor de hemostase. In-vitrostudies laten zien dat trombocyten van patiënten met cirrose na stimulatie met adenosinedifosfaat (ADP), arachidonzuur, collageen en trombine substantieel slechter aggregeren dan trombocyten van gezonde proefpersonen. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door mankementen in de signaaltransductie, een verminderde hoeveelheid eiwitten en kleine moleculen in de granules in de trombocyten, en door een verminderde hoeveelheid aan arachidonzuur (benodigd voor de productie van tromboxaan A2) in het membraan.Lisman T, Leebeek FWG, De Groot PG. Haemostatic abnormalities in patients with liver disease. J Hepatol 2002; 37(2): 280-87. Ook zou de toegenomen productie van prostacycline en stikstofmonoxide, beide krachtige regulatoren van de trombocytenfunctie, kunnen bijdragen aan de functiebeperking. Tot slot zouden de proteolyse van trombocytenreceptoren door plasmine en een gereduceerd hematocriet kunnen bijdragen aan een verminderde interactie tussen de trombocyt en de vaatwand. Of deze bevindingen van in-vitro-onderzoek ook daadwerkelijk leiden tot een verminderde functie in vivo, is echter nog maar de vraag: na correctie voor het aantal trombocyten en het hematocriet, lijkt de trombocytenfunctie in meerdere studies behouden of zelfs toegenomen.Lisman T, Adelmeijer J, De Groot PG, et al. No evidence for an intrinsic platelet defect in patients with liver cirrhosis – Studies under flow conditions. J Thromb Haemost 2006; 4(9): 2070-72.
Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V, et al. Thrombin generation in patients with cirrhosis: the role of platelets. Hepatology 2006; 44(2): 440-45.
Derhalve zijn er meer (klinische) onderzoeken nodig om de exacte gevolgen van deze complexe veranderingen in de trombocyten te begrijpen.

Door de trombocytopenie die gepaard gaat met cirrose en mogelijk ook de verminderde trombocytenfunctie, lijkt het aannemelijk dat dit ook bijdraagt aan een verhoogde bloedingsneiging, maar dit is zeker geen vanzelfsprekendheid. Deze antihemostatische veranderingen lijken in balans te worden gebracht door een aantal prohemostatische veranderingen, zoals verhoogde levels van von willebrandfactor (VWF) en verlaagde levels van de regulator hiervan, ADAMTS13. In-vitrostudies hebben laten zien dat verhoogde VWF-spiegels bij patiënten met cirrose (deels) compenseren voor de trombocytopenie.

Veranderingen in de secundaire hemostase

De lever is verantwoordelijk voor de synthese van alle eiwitten betrokken bij de vorming van fibrine, met als uitzondering stollingsfactor VIII – die niet door hepatocyten, maar door endotheelcellen geproduceerd wordt. Bij patiënten met een synthetische disfunctie van de lever worden verlaagde plasmaconcentraties van eiwitten, zoals stollingsfactoren V, VII, IX, X, XI en protrombine, waargenomen. Factor VIII-spiegels zijn vaak verhoogd, mogelijk door toegenomen synthese, of door de toegenomen hoeveelheid van het dragereiwit daarvan: VWF.

De deficiëntie van voorgaande prohemostatische proteïnen wordt op zijn minst deels gecompenseerd door een verminderde productie van de regulatoren ervan, zoals de natuurlijke antihemostatische eiwitten proteïne C, proteïne S, antitrombine, heparine cofactor II, en α2-macroglobuline – alle geproduceerd door de lever.Lisman T, Leebeek FWG, De Groot PG. Haemostatic abnormalities in patients with liver disease. J Hepatol 2002; 37(2): 280-87.

Veranderingen in het fibrinolytisch systeem

Met weefselplasminogeenactivator (tPA) en plasminogeenactivatorinhibitor-1 (PAI-1) als uitzondering, worden alle eiwitten betrokken bij plasmatische fibrinolyse door de lever geproduceerd. Logischerwijs worden er lage concentraties van plasminogeen, antiplasmine, thrombin activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI) en stollingsfactor XIII gevonden in het plasma van patiënten met cirrose.Lisman T, Leebeek FWG. Hemostatic alterations in liver disease: a review on pathophysiology, clinical consequences, and treatment. Dig Surg 2007; 24(4): 250-58.  Hoewel tPA en de regulator ervan PAI-1 in tegenstelling tot de andere eiwitten beide verhoogd zijn, lijkt de stijging in PAI-1 onvoldoende te zijn om die van tPA te kunnen compenseren, waardoor lang gedacht werd dat het nettoresultaat van deze veranderingen hyperfibrinolytisch zou zijn. Wanneer de verminderde hoeveelheid van plasminogeen en antifibrinolytische eiwitten, zoals antiplasmine en TAFI, in de vergelijking meegenomen worden, lijkt er echter opnieuw een balans te ontstaan tussen hypo- en hyperfibrinolytische eiwitten.

Een nieuwe balans

Bij de gemiddelde cirrosepatiënt lijkt het nettoresultaat van de veranderingen in de hemostase een fysiologische, maar kwetsbare hemostatische balans op te leveren (zie figuur 3). Deze kwetsbaarheid is te vergelijken met een weegschaal waarbij er aan beide zijden geen zware gewichten (zoals in fysiologische toestand), maar veel lichtere gewichten gehangen worden. Dit maakt dat de ‘weegschaal’ gemakkelijker uit balans gebracht kan worden, bijvoorbeeld door infecties, immobilisatie of nierfalen.

ai202201_figuur1_3.png
Figuur 3Bij gezonde personen (situatie a) is er sprake van een stabiele hemostatische balans. Bij patiënten met cirrose zijn er zowel pro- als antihemostatische veranderingen in de primaire en secundaire hemostase en fibrinolyse, leidend tot een nieuwe, maar fragiele balans (b).

Het concept van de ‘hemostatische herbalans’ bij patiënten met cirrose kan niet alleen op grond van eerdergenoemde laboratoriumbevindingen aangetoond worden, maar kan ook bevestigd worden door de kliniek. Een goed voorbeeld hiervan zijn grote chirurgische ingrepen, zoals levertransplantaties. Toen in de jaren zeventig begonnen werd met het transplanteren van humane levers als behandeling van cirrose, ging dit vrijwel altijd gepaard met gigantische hoeveelheden periprocedureel bloedverlies. Een gemiddelde transfusiebehoefte van 20-40 units aan rode-bloedcelconcentraten, trombocytenconcentraten en plasma was niet ongewoon in deze tijd. De laatste twintig jaar is er echter een neerwaartse trend gaande wat betreft de transfusiebehoefte, en steeds meer transplantatiecentra rapporteren transfusievrij te kunnen transplanteren (soms tot wel > 50% van de patiënten!).Lisman T, Porte RJ. Rebalanced hemostasis in patients with liver disease: Evidence and clinical consequences. Blood 2010; 116(6): 878-85. Als cirrose inderdaad een ‘zuivere’ bloedingsziekte zou zijn, zoals het geval is bij hemofilie, dan zou het zeer waarschijnlijk ondenkbaar zijn dat dergelijke ingrepen zonder enige vorm van correctie van de coagulopathie uitgevoerd zouden kunnen worden. Andere voorbeelden waaruit een nieuwe hemostatische balans blijkt, kunnen worden gevonden in laagrisico-ingrepen. Meerdere studies laten zien dat laagrisico-ingrepen, zoals paracentese en thoracocentese, veilig uitgevoerd kunnen worden ondanks een trombocytopenie (< 50 × 109) of een verhoogde INR (> 1,5).Grabau CM, Crago SF, Hoff LK, et al. Performance standards for therapeutic abdominal paracentesis. Hepatology 2004; 40(2): 484-88.
Patel MD, Joshi SD. Abnormal preprocedural international normalized ratio and platelet counts are not associated with increased bleeding complications after ultrasound-guided thoracentesis. Am J Roentgenol 2011; 197(1): 164-68.

Voorgaande voorbeelden laten niet alleen zien dat de bloedingskans van patiënten vaak overschat wordt (en de trombosekans daardoor ook onderschat), maar stippen ook de problemen rondom de diagnostiek van de hemostase bij deze patiënten aan. We gaan nu in op de diagnostiek van de hemostase en de beperkingen die daarbij komen kijken.


Diagnostiek van de hemostase

Routine-stollingstesten

Zoals reeds in de inleiding beschreven zijn de PT (en de daarvan afgeleide INR) en de aPTT slechte voorspellers voor de werkelijke bloedingskans bij patiënten met cirrose. Hoewel deze twee stollingstesten wel de verminderde hoeveelheid van de procoagulante eiwitten weergeven, zijn ze niet gevoelig voor de regulatoren van de stolling zoals antitrombine en proteïne C en S. De stollingstesten geven hierdoor een eenzijdig beeld van de stolling dat niet overeenkomt met de realiteit. Inmiddels is er uitgebreid klinisch bewijs dat laat zien dat deze stollingstesten niet in staat zijn peri- of postprocedurele bloedingen te voorspellen.

Hoewel de PT, INR en aPTT dus niet gebruikt kunnen worden om de bloedingskans te voorspellen bij patiënten met cirrose, is er voor de INR wel een rol weggelegd in de diagnostiek van de ernst van de ziekte. Deze heeft geen duidelijke rol in de predictie van bloedings- of trombosekansen, maar geeft wel informatie over de synthesefunctie van de lever: hoe hoger de INR, hoe slechter de lever nog stollingsfactoren kan produceren. Deze routine-bloedtesten worden daarom gebruikt voor risicomodellen, bijvoorbeeld het Model for End-stage Liver Disease (MELD) en het child-pughscoringssysteem.

Al met al hebben routine-stollingstesten dus zeker een klinische waarde in de diagnostiek van patiënten met cirrose, maar ze zijn niet geschikt om de hemostatische status weer te geven. Nieuwere testen, zoals visco-elastische testen en trombinegeneratietesten geven een beter beeld van de hemostasecapaciteit van cirrosepatiënten.

Visco-elastische testen

Visco-elastische testen, zoals trombo-elastografie (TEG) en trombo-elastometrie (ROTEM), zijn ‘point of care’-testen die inmiddels veelvuldig in de kliniek gebruikt worden. Het principe van TEG/ROTEM berust op het meten van de visco-elasticiteit van een vormend bloedstolsel in volbloed in de tijd. Omdat er continu gemeten wordt, kunnen meerdere relevante gegevens over de kwaliteit van het stolsel verkregen worden. Een voorbeeld van een trombo-elastogram is weergegeven in figuur 4, met een bijbehorende uitleg van de parameters in tabel 1.

fv202104ha0804.png
Figuur 4Een voorbeeld van een TEG- en ROTEM-resultaat. Nadere uitleg over de parameters wordt gegeven in tabel 1.
Tabel 1Overzicht van TEG- en ROTEM-parameters
ai202201_tabel1_1.png


Doordat de TEG/ROTEM globale volbloedtesten zijn, die het samenspel van bloedcellen en plasma-eiwitten weergeven én gemakkelijk aan bed te gebruiken zijn, worden deze testen steeds meer toegepast om de hemostase bij patiënten met cirrose in kaart te brengen. In overeenstemming met het concept van de nieuwe hemostatische balans laten patiënten met cirrose veelal normale TEG/ROTEM-uitslagen zien. Zo kon er in een studie naar ROTEM-parameters geen onderscheid gemaakt worden tussen patiënten met cirrose en gezonde vrijwilligers, en werd er bovendien geen correlatie gevonden tussen de PT en de stollingstijd volgens de ROTEM.Tripodi A, Primignani M, Chantarangkul V, et al. The coagulopathy of cirrhosis assessed by thromboelastometry and its correlation with conventional coagulation parameters. Thromb Res 2009; 124(1): 132-36. Toch zijn niet alle onderzoeken met visco-elastische testen eenduidig: hoewel een deel van deze onderzoeken een beeld van een hemostatische herbalans laat zien met soms zelfs hypercoagulabele kenmerken, zijn er tevens meerdere studies die juist een hypocoagulabel beeld laten zien.Lisman T, Bernal W. Management of hemostatic disorders in patients with advanced liver disease admitted to an Intensive Care Unit. Transfus Med Rev 2017; 31(4): 245-51. Met name in studies waarin de ROTEM gebruikt wordt, lijkt vaker sprake van een hypocoagulabel beeld.

Ofschoon de TEG en de ROTEM veel overeenkomsten hebben in de technische aspecten van de test, zijn er duidelijke verschillen in de wijze waarop de stolling geactiveerd wordt. Bij de TEG wordt vaak gebruik gemaakt van één activator van de stolling, namelijk het kleimineraal kaolien, terwijl ROTEM-analyses uitgevoerd worden met verschillende reagentia. In het onderdeel van de ROTEM waar de intrinsieke stollingscascade getest wordt, de zogenaamde INTEM, wordt de stolselvorming veel sneller opgestart dan in de TEG met kaolien, en ook de EXTEM, waarin stolling wordt opgestart met ‘tissue factor’, heeft een relatief korte opstarttijd. Omdat de stollingstijd in de ROTEM korter is dan in de TEG, is de ROTEM relatief ongevoeliger voor antistollende eiwitten. Aangezien de kaolien-TEG gevoeliger is voor het anticoagulante systeem, kan dit verklaren waardoor de TEG-resultaten over het algemeen een hemostatische herbalans laten zien, in tegenstelling tot het hypocoagulabele beeld dat bij ROTEM vaker gezien wordt.Stravitz R, Fontana R, Meinzer C, et al. Coagulopathy, bleeding events and outcome according to rotational thromboelastometry in patients with acute liver injury/failure. Hepatology 2021; 74(2): 937-49. Welke visco-elastische test een betere representatie is van de hemostatische status bij patiënten met cirrose, moet blijken uit studies waarin deze tests direct vergeleken worden.

Visco-elastische tests hebben voordelen boven de routine stollingstesten, maar er zijn ook een aantal nadelen.Lisman T, Bernal W. Management of hemostatic disorders in patients with advanced liver disease admitted to an Intensive Care Unit. Transfus Med Rev 2017; 31(4): 245-51.  Zo wordt bijvoorbeeld het proteïne C-systeem niet geactiveerd, en zijn de tests niet sensitief voor VWF. Aangezien laag proteïne C en hoog VWF prohemostatische veranderingen bij patiënten met cirrose zijn, onderschatten visco-elastische testen de werkelijke hemostatische status bij deze patiënten. Het gebruik van visco-elastische tests om het bloedingsrisico te voorspellen in deze groep is nog onvoldoende onderzocht, en hiervoor zijn de tests vooralsnog onvoldoende gestandaardiseerd om leidend te zijn in de kliniek. Desalniettemin kunnen deze tests wel handvatten bieden bij de keuze welke prohemostatische therapie toe te dienen ten tijde van acute (periprocedurele) bloedingen, bijvoorbeeld tijdens levertransplantaties. Als er tevens getwijfeld wordt of de stolling preprocedureel gecorrigeerd moet worden, zijn deze tests betrouwbaarder dan routine-stollingstesten, en leiden deze tot een lagere preventieve transfusiebehoefte, zonder het risico op periprocedurele bloedingen te verhogen. Hoewel visco-elastische tests in deze gevallen een zekere toegevoegde waarde hebben, zijn er meer studies nodig om deze tests te valideren voor andere doeleinden, zoals het voorspellen van algemene bloedings- en tromboserisico’s en het sturen op antistollingsmedicatie.

Trombinegeneratietest

Een andere test die gebruikt wordt om de hemostase in kaart te brengen is de trombinegeneratietest. In tegenstelling tot visco-elastische tests wordt deze test uitgevoerd in het bloedplasma zonder bloedcellen en (meestal) zonder trombocyten. Het principe van de trombinegeneratietest is gebaseerd op een reagens dat fluorescent wordt na een knip door het gevormde trombine. Aan het te onderzoeken plasma wordt ‘tissue factor’ toegevoegd om de stollingscascade te starten, trombomoduline om het proteïne C-systeem te activeren, en fosfolipiden om de trombinegeneratie te katalyseren. Het fluorescerende signaal wordt in de tijd gemeten, waarna met speciale software berekend wordt hoeveel trombine er gedurende die tijd gegenereerd wordt. Een voorbeeld van een trombinogram is weergegeven in figuur 5.

fv202104ha0805.png
Figuur 5Voorbeeld van een trombinogram. De afgeleide parameters zijn: ‘lag time’ (gedefinieerd als de tijd tot 10 nM trombine wordt gevormd), ‘time to peak’ (tijd tot maximale trombinevorming), ‘peak height’ (maximale trombinevorming), ‘velocity index’ (de snelheid van trombinevorming tussen ‘lag time’ en ‘time to peak’), ‘time to tail’ (tijd tot het einde van de trombinevorming) en de endogene trombinepotentiaal (ETP, oppervlakte onder de curve, ofwel de totale hoeveelheid trombine die gevormd is).

Het grote voordeel van deze test is dat deze het eindresultaat van de secundaire bloedstolling meet, waarbij zowel naar activatie als remming van stolling gekeken wordt. De test is dus gevoelig voor plasmaspiegels van zowel de pro- als de anticoagulante eiwitten. Wanneer de trombinegeneratietest uitgevoerd wordt in aanwezigheid van trombomoduline (of een andere activator van het proteïne C-systeem), lijkt de trombinegeneratietest een eerlijk beeld van de secundaire hemostase te geven. Dit blijkt ook uit meerdere onderzoeken met deze test: bij patiënten met cirrose is er inderdaad sprake van een hemostatische herbalans, met soms hypercoagulabele kenmerken (m.n. bij gedecompenseerde ziekte).Lisman T, Bernal W. Management of hemostatic disorders in patients with advanced liver disease admitted to an Intensive Care Unit. Transfus Med Rev 2017; 31(4): 245-51.  Mogelijk draagt deze test ook bij aan het voorspellen van trombotische en/of hemorragische complicaties, al is nader onderzoek nodig om deze hypothese te bevestigen.

Uiteraard heeft ook de trombinegeneratietest een aantal nadelen. Zo wordt er gebruik gemaakt van bloedplasma zonder bloedcellen, terwijl we weten dat er een belangrijke rol voor bloedcellen in de stolling is. Hoewel een volbloedvariant van deze test momenteel in ontwikkeling is,Wan J, Roberts LN, Hendrix W, et al. Whole blood thrombin generation profiles of patients with cirrhosis explored with a near patient assay. J Thromb Haemost 2020; 18(4): 834-43.  is tot op heden niet bekend of deze volbloedtest superieur is ten opzichte van de plasmavariant voor het voorspellen van een bloedings- of tromboserisico. Daarnaast is de trombinegeneratietest zelf nog slecht gestandaardiseerd, en is dit, in tegenstelling tot de TEG/ROTEM, een laboratoriumtest waarvoor getraind personeel nodig is. Het uitvoeren van deze test duurt relatief lang en kan niet in elk laboratorium gedaan worden. Hierdoor is de klinische waarde van de trombinegeneratietest vooralsnog gering, al heeft de test zeker waarde in een onderzoeksetting.

Al met al is er gebrek aan een snelle, gemakkelijk te gebruiken en gestandaardiseerde test die de hemostatische veranderingen in het bloed van cirrosepatiënten accuraat weergeeft. Het gebrek aan een diagnostische tool bemoeilijkt het gebruik van anti- en prohemostatische therapie in profylactische of therapeutische settings. Welke therapie in welke situatie overwogen zou moeten worden, wordt in de volgende paragraaf nader besproken.


Klinisch beeld en therapie

Trombotische complicaties

Diepveneuze trombose en longembolieën
Patiënten met cirrose die zijn opgenomen in het ziekenhuis hebben een tweemaal grotere kans op veneuze trombo-embolieën (VTE) dan patiënten zonder cirrose, met een geschatte incidentie tussen de 0,5 en 6,3%.Hugenholtz GCG, Northup PG, Porte RJ, et al. Is there a rationale for treatment of chronic liver disease with antithrombotic therapy? Blood Rev 2015; 29(2): 127-36. Wanneer cirrosepatiënten een VTE doormaken, liggen ze bovendien langer in het ziekenhuis en is de mortaliteit hoger in vergelijking met de algemene bevolking. Het is nog onduidelijk welke factoren het risico op VTE bij patiënten met cirrose verhogen. Routine-stollingstesten blijken slechte voorspellers en een verhoogde INR biedt nadrukkelijk geen bescherming tegen VTE. Mogelijk delen patiënten met en zonder cirrose dezelfde risicofactoren voor VTE, zoals veneuze stase, infectie, congestief hartfalen, acuut respiratoir falen en immobilisatie, maar dit is nog onvoldoende onderzocht.Senzolo M, Sartori MT, Lisman T. Should we give thromboprophylaxis to patients with liver cirrhosis and coagulopathy? HPB 2009; 11(6): 459-64. Chirurgische ingrepen (m.n. orthopedische) vormen ook een bewezen risicofactor voor het ontwikkelen van VTE bij patiënten met cirrose. De ernst van de leverziekte, zoals bepaald door middel van MELD- en child-pughscore, correleert niet direct met het risico op het ontwikkelen van VTE. Een verminderde synthetische functie van de lever, te meten door middel van een bepaling van het albuminegehalte in het bloed, lijkt echter wel direct geassocieerd met het ontwikkelen van VTE. Hoewel dit enerzijds de hypothese ondersteunt dat door de verminderde synthetische functie ook de hemostatische balans verstoord raakt – wat mogelijk het ontwikkelen van VTE tot gevolg heeftSenzolo M, Sartori MT, Lisman T. Should we give thromboprophylaxis to patients with liver cirrhosis and coagulopathy? HPB 2009; 11(6): 459-64. – lijkt dit anderzijds tegengesproken te worden door het feit dat stollingstesten, zoals de PT en aPTT, juist niet in staat zijn om VTE te voorspellen. Verder onderzoek is nodig om specifieke risicofactoren voor VTE in deze patiëntengroep nader te definiëren.

Patiënten met cirrose hebben dus een verhoogd risico op VTE en daarom een indicatie om – in aanwezigheid van andere risicofactoren, zoals immobilisatie tijdens ziekenhuisopname – tromboprofylaxe te ontvangen. Gezien de vermeend verhoogde bloedingskans, gebaseerd op verlengde routine-stollingstesten, wordt tromboprofylaxe soms (ten onrechte) niet gegeven. Richtlijnen rondom tromboprofylaxe zijn gebaseerd op de algehele patiëntenpopulatie en er zijn tot op heden geen specifieke richtlijnen voor patiënten met cirrose. Daarbij kunnen de richtlijnen voor de algemene populatie verwarrend worden gevonden, aangezien het advies gegeven wordt om voorzichtig te zijn met het voorschrijven van tromboprofylaxe aan patiënten met een verhoogde bloedingskans. Het resultaat hiervan is dat artsen regelmatig terughoudend zijn met het voorschrijven van tromboprofylaxe aan patiënten met cirrose, zoals de casus aan het begin van dit artikel ook heeft laten zien. Retrospectieve studies suggereren dat deze terughoudendheid (vaak) ongegrond is, en dat tromboprofylaxe veilig is en geen hoger risico geeft op bloedingen.Barclay SM, Jeffres MN, Nguyen KC, et al. Evaluation of pharmacologic prophylaxis for venous thromboembolism in patients with chronic liver disease. Pharmacotherapy 2013; 33(4): 375-82. Prospectieve pilotstudies laten daarbij een vergelijkbare remming van de trombinegeneratie zien bij patiënten met en zonder cirrose na toediening van een enkele profylactische dosis van heparine.Van den Boom BP, von Meijenfeldt FA, Adelmeijer J, et al. Heparins have adequate ex vivo anticoagulant effects in hospitalized patients with cirrhosis. J Thromb Haemost 2021; 19(6): 1472-82. Hoewel grote gerandomiseerde trials momenteel nog ontbreken, is er zeker een rationale om opgenomen patiënten met cirrose – in combinatie met andere risicofactoren zoals omvat in bijvoorbeeld de paduascore – medicamenteuze tromboprofylaxe niet te onthouden. Vooralsnog kunnen de adviezen rondom dosering uit de richtlijnen voor de algemene patiëntenpopulatie aangehouden worden. Toekomstig onderzoek moet uitwijzen of er eventueel een indicatie is voor het formuleren van aparte richtlijnen met wellicht aangepaste doseringen voor deze specifieke patiëntengroep.

Indien er bij een patiënt met cirrose verdenking op VTE bestaat, vindt de diagnosestelling hiervan plaats op basis van klinisch beeld en beeldvormend onderzoek. Het bepalen van D-dimeren ter diagnosestelling wordt afgeraden, aangezien er bij cirrose vaak al een verhoogd D-dimeergehalte aanwezig is. Bij behandeling van VTE bij gehospitaliseerde patiënten met cirrose moet eveneens de tromboprofylaxe plaatsvinden volgens de lokale richtlijnen voor de algemene patiëntenpopulatie.Lisman T, Bernal W. Management of hemostatic disorders in patients with advanced liver disease admitted to an Intensive Care Unit. Transfus Med Rev 2017; 31(4): 245-51. 

Behandeling van VTE bij patiënten met cirrose volgens de richtlijnen voor de algemene patiëntenpopulatie gaat echter wel gepaard met een aantal complexe problemen. Zo wordt behandeling met vitamine K-antagonisten (VKA’s), zoals acenocoumarol, in de normale patiëntenpopulatie gestuurd op basis van de INR, met een therapeutische range tussen de 2 en 3. Aangezien de INR echter vaak verlengd is bij patiënten met een gevorderde leverziekte, is een target-range tussen de 2 en 3 waarschijnlijk inadequaat voor deze patiënten. Het is onduidelijk hoe VKA’s bij deze patiënten gedoseerd en gemonitord zouden moeten worden. Het modernere alternatief voor VKA’s, de direct werkende orale anticoagulantia (DOAC’s), omzeilt het probleem van laboratoriumtest-afhankelijke dosering. Een nadeel van DOAC’s is echter weer dat deze niet alleen door de nieren, maar ook voor circa 50% door de lever worden uitgescheiden. Mogelijk leidt dit in het geval van cirrose dan ook tot stapeling van het medicament met een verhoogde kans op bloedingen. Helaas zijn patiënten met cirrose echter uitgesloten van fase III-trials van deze DOAC’s, waardoor er zeer weinig bekend is over de farmacologie van deze medicamenten. Hoewel een pilotstudie naar de veiligheid en effectiviteit van het DOAC edoxaban bij patiënten met child-pugh-A-cirrose geen duidelijke accumulatie van edoxaban laat zien,Bos S, Schreuder T, Blokzijl H, et al. Anticoagulant activity of edoxaban in patients with cirrhosis. Blood 2020; 136(13): 1561-64. ontbreken grote gerandomiseerde trials die de werkzaamheid en veiligheid van DOAC’s bij patiënten met cirrose bevestigen. DOAC’s zijn waarschijnlijk veilig toe te passen bij patiënten met milde cirrose, maar gecontra-indiceerd bij patiënten met gevorderde cirrose. Bij patiënten met adequate nierfunctie is LMWH (laagmoleculairgewichtheparine) een goed alternatief voor de behandeling van VTE, ook voor patiënten met gevorderde cirrose.

Vena-portae-trombose
Vena-portae-trombose (VPT) is een bijzondere vorm van veneuze trombose, die zeer zeldzaam is in de algemene populatie, maar frequent voorkomt bij patiënten met cirrose. Het is nog onduidelijk hoe een VPT ontstaat. Recent onderzoek toont aan dat de ernst van de leverziekte en portale flow belangrijke risicofactoren zijn, maar dat hypercoagulabiliteit geen rol in het ontstaan van een VPT lijkt te hebben.Turon F, Driever EG, Baiges A, et al. Predicting portal thrombosis in cirrhosis: a prospective study of clinical, ultrasonographic and hemostatic factors. J Hepatol 2021; 75(6): 1367-76. Een VPT is dikwijls asymptomatisch en wordt vaak bij toeval ontdekt. Een VPT kan leiden tot verergering van portale hypertensie, waardoor collateralen in het hele portale systeem kunnen ontstaan, waarvan de meest beruchte de gastro-intestinale varices zijn (zie ‘Oesofagusvaricesbloedingen’). Zeldzaam, maar niet onmogelijk is uitbreiding van de trombose naar de mesenterische takken, wat een fatale intestinale infarcering tot gevolg kan hebben.

Resultaten van onderzoeken naar de incidentie van VPT zijn wisselend, met percentages tussen de 0,6 en 26%.Hugenholtz GCG, Northup PG, Porte RJ, et al. Is there a rationale for treatment of chronic liver disease with antithrombotic therapy? Blood Rev 2015; 29(2): 127-36. De prevalentie van VPT neemt toe met de ernst van de leverziekte, met een prevalentie van 1% bij individuen met gecompenseerde cirrose, tot 8-25% bij kandidaten voor levertransplantatie. Er wordt echter verwacht dat deze getallen een onderschatting zijn van het daadwerkelijke aantal patiënten met VPT, aangezien het beloop hiervan vaak asymptomatisch is en aangezien de sensitiviteit van de detectiemethoden (echo, CT, MRI) wisselend is. Indien wel symptomatisch, kan een acute VPT zich uiten als een plotselinge buikpijn met of zonder misselijkheid, braken en diarree; een chronische VPT komt vaak pas tot uiting bij complicaties van de portale hypertensie, zoals varices, ascitesvorming en splenomegalie.

Ondanks de hoge prevalentie en de ernst van de complicaties zijn er tot op heden geen richtlijnen voor de behandeling van VPT in de cirrotische patiëntenpopulatie. Amerikaanse richtlijnen raden over het algemeen antistollingsmedicatie aan wanneer er sprake is van symptomatische, acute gevallen van VPT. Hoewel de rol van antistollingsmedicatie in de behandeling van chronische VPT nog onvoldoende onderzocht is, leidt antistolling tot rekanalisatie bij een deel van de patiënten. Een recente studie liet zien dat vena-portae-trombi bij een deel van de patiënten geen klassieke trombuscomponenten (trombocyten, fibrine) heeft, maar volledig bestaat uit collageneus materiaal.Turon F, Driever EG, Baiges A, et al. Predicting portal thrombosis in cirrhosis: a prospective study of clinical, ultrasonographic and hemostatic factors. J Hepatol 2021; 75(6): 1367-76. Wellicht dat bij deze patiënten antistollingstherapie niet effectief zal zijn in het behandelen van de VPT. Een studie toonde aan dat antistolling ook het ontstaan van een VPT en de progressie van de leverziekte (c.q. decompensatie) remt.Hugenholtz GCG, Northup PG, Porte RJ, et al. Is there a rationale for treatment of chronic liver disease with antithrombotic therapy? Blood Rev 2015; 29(2): 127-36. Toekomstige studies zullen dan ook verder duidelijk moeten maken wat de precieze plaats is van (levenslange) antistolling in het behandelen en wellicht ook het voorkomen van een VPT.

Hemorragische complicaties

Bloedingen: hemodynamische, hemostatische of mechanische origine?
Zoals in de inleiding reeds besproken, werd cirrose van oudsher als bloedingsziekte gezien. Bloedingen zijn de meest frequente ‘hemostatische’ complicaties van leverziekten, maar niet elke bloeding is het gevolg van een veranderde hemostatische balans. Zo kunnen procedurele bloedingen ontstaan door trauma aan bloedvaten. Het risico op deze mechanische bloedingen wordt niet alleen bepaald op basis van het type ingreep (laag risico met een kans op forse bloeding van < 1,5%, en hoog risico met een kans op forse bloeding van > 1,5%), maar ook door de ervaring en kundigheid van de uitvoerend zorgverlener en de techniek die gebruikt wordt tijdens de ingreep. Veruit de meeste bloedingen (80-90%) bij patiënten met cirrose komen echter voort uit oesofagusvaricesrupturen,Weeder PD, Porte RJ, Lisman T. Hemostasis in liver disease: Implications of new concepts for perioperative management. Transfus Med Rev 2014; 28(3): 107-13. die ontstaan door portale hypertensie. Dat de rol van de nieuwe hemostatische balans in deze bloedingen zeer beperkt is, kan aangetoond worden met een aantal klinische voorbeelden. Zo blijken de centraalveneuze druk en de splanchnische veneuze druk goede predictoren voor intraoperatieve bloedingen, en is er een duidelijke afname in bloedverlies en transfusiebehoefte waar te nemen wanneer deze drukken onder controle gehouden worden.Weeder PD, Porte RJ, Lisman T. Hemostasis in liver disease: Implications of new concepts for perioperative management. Transfus Med Rev 2014; 28(3): 107-13.  Daarnaast is er bij acuut leverfalen, waar portale hypertensie en varices nauwelijks voorkomen, zelden sprake van spontane bloedingen.Weeder PD, Porte RJ, Lisman T. Hemostasis in liver disease: Implications of new concepts for perioperative management. Transfus Med Rev 2014; 28(3): 107-13.  Ook lijken laagmoleculairgewichtheparinen geen effect te hebben op de ernst van de varicesbloeding, en blijkt het toedienen van stollingsfactor VIIa – een zeer sterk prohemostatisch eiwit – ineffectief in het couperen van de bloeding.Hugenholtz GCG, Northup PG, Porte RJ, et al. Is there a rationale for treatment of chronic liver disease with antithrombotic therapy? Blood Rev 2015; 29(2): 127-36. Aangezien de pathofysiologie van deze bloedingen anders is dan die van spontane niet-varicesbloedingen (drukgerelateerd versus hemostasegerelateerd), is het zaak om het verschil te erkennen en de behandeling hierop aan te passen.

Oesofagusvaricesbloedingen
Een acute varicesbloeding is een van de meest voorkomende doodsoorzaken bij patiënten met cirrose, met een mortaliteit van 15-30% bij een eerste bloeding.Mallet M, Rudler M, Thabut D. Variceal bleeding in cirrhotic patients. Gastroenterol Rep 2017; 5(3): 185-92. Risicofactoren zijn de aanwezigheid van grote varices bij endoscopie, de aanwezigheid van zogenaamde red wale marks, en de ernst van de cirrose (child-pugh C). Resuscitatie staat in de eerste fase voorop, waarbij de MAP (mean arterial pressure) hersteld dient te worden. Aangezien de MAP in verband staat met de portale tensie, is het echter zaak deze niet overmatig te corrigeren, aangezien dit de bloeding juist kan doen toenemen; een streefwaarde van ongeveer 65 mmHg wordt derhalve aangeraden.Mallet M, Rudler M, Thabut D. Variceal bleeding in cirrhotic patients. Gastroenterol Rep 2017; 5(3): 185-92. Hetzelfde geldt voor de transfusie van rode bloedcellen: aangeraden wordt om een restrictieve streefwaarde van hemoglobine van circa 4,3 mmol/l aan te houden, aangezien een meer liberale transfusiestrategie (streefwaarde ca. 5,6 mmol/l) slechtere prognoses geeft. Het transfunderen van fresh frozen plasma (FFP) wordt afgeraden: de bloeding is immers niet hemostatisch van aard, en het toedienen van extra vloeistoffen zou de portale druk en dus ook de bloedingskans kunnen verhogen. Een recente retrospectieve studie toonde inderdaad aan dat FFP-gebruik bij varicesbloedingen geassocieerd is met een slechtere prognose.Lisman T, Procopet B. Fresh frozen plasma in treating acute variceal bleeding: Not effective and likely harmful. Liver Int 2021; 41(8): 1710-12. Ook het toedienen van tranexaminezuur lijkt niet bij te dragen aan een betere prognose, en is in deze situaties niet geïndiceerd.Schutgens REG, Lisman T. Tranexamic acid is not a universal hemostatic agent. HemaSphere 2021; 5(8): e625.

De volgende stap is het verlagen van de portale druk door middel van somatostatine, octreotide of terlipressine, het starten van profylactische (gramnegatieve) antibiotica, en het stelpen van de bloeding door middel van endoscopische bandligatie. Indien de bloeding niet gemakkelijk te stelpen is met massaal bloedverlies als gevolg, of indien tijdelijke overbrugging tot definitieve hemostase nodig is, zijn ballontamponnade (sengstaken-blakemore) of oesofageale stents een optie. Hoewel deze methoden over het algemeen effectief zijn in het onder controle brengen van de bloeding, gaat dit regelmatig gepaard met complicaties zoals necrose en/of perforatie van de oesofagus en aspiratiepneumonie. Daarbij is het risico op een nieuwe bloeding na deflatie van de ballon/stent circa 50%. Dit moet dus als een tijdelijke oplossing beschouwd worden, waarna alsnog een endoscopische behandeling nodig zal zijn.

Het plaatsen van een transjugulaire intrahepatische portosystemische shunt (TIPS) als ‘rescue therapy’ is een andere mogelijkheid. Dit wordt met name aangeraden in de hoogrisico-patiëntengroep (child-pugh B of C) waarbij endoscopisch geen hemostase bereikt kan worden. Het plaatsen van een spoed-TIPS lijkt in deze groep te resulteren in een lagere mortaliteit. Ook kan worden gekozen voor een profylactische TIPS-plaatsing, wanneer patiënten bijvoorbeeld meerdere varicesbloedingen hebben doorgemaakt. Een contra-indicatie voor het plaatsen van een TIPS is het (recent) hebben doorgemaakt van een episode van hepatische encefalopathie, omdat de plaatsing van de TIPS een nieuwe episode kan uitlokken of een bestaande kan verergeren. Tot slot dient er gezien de hoge recidiefkans na een initiële varicesbloeding gestart te worden met profylactische non-selectieve bètablokkers, zoals propranolol of – indien propranolol gecontra-indiceerd is – carvedilol.

Niet-varicesbloedingen van de tractus digestivus en andere spontane bloedingen
Hoewel varicesbloedingen veruit de meest voorkomende spontane bloedingen zijn, komen ook niet-varicesbloedingen van de tractus digestivus regelmatig voor. Zo worden bloedingen van ulcera peptica relatief vaker gezien bij patiënten met cirrose, en is de mortaliteit hoger dan in de algemene patiëntenpopulatie (respectievelijk 5,5% vs. 2%).Rodríguez-Castro KI, Antonello A, Ferrarese A. Spontaneous bleeding or thrombosis in cirrhosis: what should be feared the most? World J Hepatol 2015; 7(14): 1818-27. Andere bloedingen van de tractus digestivus zijn onder andere bloedingen door portale hypertensieve gastropathie, portale hypertensieve colopathie, rectale varices en hemorroïden. Naar verwachting hebben deze bloedingen echter ook een hemodynamische aard, in plaats van hemostatische afwijkingen. Het is daarom dubieus of behandeling met prohemostatische medicatie effectief zal zijn, of dat antistollingsmedicatie de bloedingen verergert.

Andere spontane bloedingen omvatten onder andere epistaxis, tandvleesbloedingen, menometrorragie, purpura van de huid en hematoomvorming/bloeding bij trauma. Dergelijke bloedingen zijn alleen in zeer zeldzame gevallen levensbedreigend, maar kunnen wel voor een hogere ziektelast zorgen. Naar verwachting zijn deze spontane bloedingen vooral te wijten aan afwijkingen in de hemostase.Rodríguez-Castro KI, Antonello A, Ferrarese A. Spontaneous bleeding or thrombosis in cirrhosis: what should be feared the most? World J Hepatol 2015; 7(14): 1818-27. Behandeling van de bloedingen varieert, en kan afhankelijk zijn van de ernst en frequentie van de bloeding.

Indien er sprake is van een forse bloeding met hemostatische oorzaak, kan het lastig zijn om te beoordelen wat de meest effectieve prohemostatische behandeling zal zijn. De oorzaak van de bloeding kan namelijk zowel in de primaire hemostase als in de secundaire hemostase of de fibrinolyse liggen. In deze gevallen geven visco-elastische tests mogelijk een indicatie welke factoren van de stolling gecorrigeerd dienen te worden, al is voorzichtigheid daarin alsnog geboden. Hoewel transfusiealgoritmen op basis van TEG-resultaten aan populariteit winnen, ontbreekt momenteel overtuigend bewijs dat deze daadwerkelijk tot optimale correctie leiden.

Preventie peri- en postprocedurele bloedingen
Tot de dag van vandaag worden er veelvuldig profylactische transfusies uitgevoerd voorafgaand aan invasieve ingrepen bij patiënten met cirrose wanneer routine-stollingstesten afwijkend zijn. Voor zowel kleine ingrepen (puncties, tandextracties, therapeutische scopieën) als grotere operaties worden afkapwaarden van bijvoorbeeld de INR en trombocytopenie aangehouden, die verschillen per ziekenhuis, afdeling of zelfs behandelaar. Gezien de frequent voorkomende afwijkingen in deze stollingstesten bij patiënten met cirrose, wordt de kans op periprocedurele bloedingen ten onrechte hoog ingeschat, en is de transfusiefrequentie van FFP en trombocytenconcentraten in deze groep bovengemiddeld hoog.

De transfusie van bloedproducten gaat gepaard met een risico op complicaties – zoals overvulling, transfusiegerelateerde acute longschade, hemolytische reacties, ‘graft versus host’-ziekte, transfusiegerelateerde sepsis en transmissie van infectieziekten – en is mogelijk zelfs een risicofactor voor toegenomen mortaliteit. Bovendien laten onderzoeken zien dat transfusie van FFP geen gunstig effect heeft op de preventie van bloedingen,Weeder PD, Porte RJ, Lisman T. Hemostasis in liver disease: Implications of new concepts for perioperative management. Transfus Med Rev 2014; 28(3): 107-13.  en mogelijk zelfs het risico op een bloeding verhoogt door de bijkomende verhoging van de portale druk. Hetzelfde principe geldt voor de correctie van fibrinogeen (bijvoorbeeld door transfusie met cryoprecipitaat): hoewel de fibrinogeenconcentratie veelal fors verlaagd is bij patiënten met cirrose, leidt correctie hiervan niet tot een lagere bloedingskans of verminderde mortaliteit. Profylactisch transfunderen van FFP en/of cryoprecipitaat wordt afgeraden, en juist een restrictieve infusiestrategie wordt aangeraden.

Wat betreft de correctie van een (zeer) ernstige trombocytopenie zijn de meningen verdeeld. Hoewel sommige onderzoekers argumenteren dat correctie mogelijk zinvol is in het voorkomen van bloedingen ten tijde van hoogrisico-ingrepen, is er een gebrek aan klinische data om dit te bevestigen en lijken (kleine) ingrepen veilig te kunnen worden uitgevoerd zonder transfusie.Patel MD, Joshi SD. Abnormal preprocedural international normalized ratio and platelet counts are not associated with increased bleeding complications after ultrasound-guided thoracentesis. Am J Roentgenol 2011; 197(1): 164-68. De opkomst van trombopoëtine-receptoragonisten (TPO-RA), zoals eltrombopag, leek een oplossing om trombocytentransfusie te voorkomen. Klinische trials naar het preprocedureel gebruik hiervan laten zien dat deze effectief zijn in het verhogen van het trombocytenaantal, minder trombocytentransfusies tot gevolg hebben, en leiden tot minder periprocedureel bloedverlies zonder het risico op trombosen te verhogen.Lindquist I, Olson SR, Li A, et al. The efficacy and safety of thrombopoietin receptor agonists in patients with chronic liver disease undergoing elective procedures: a systematic review and meta-analysis. Platelets 2021; 1-7.
Desalniettemin is het verschil in periprocedurele bloedingen met en zonder TPO-RA relatief klein (11,6% vs. 15,6%) en gaan er mogelijk ook bijwerkingen gepaard met het gebruik van deze medicijnen. Ook kunnen deze TPO-RA alleen gebruikt worden bij geplande ingrepen, aangezien patiënten deze medicijnen meerdere weken moeten gebruiken alvorens de gewenste stijging van trombocyten bereikt zal zijn. Hoewel de TPO-RA enige voordelen hebben boven trombocytentransfusies, is het – mede door het relatief veilig kunnen uitvoeren van ingrepen zónder correctie – nog de vraag of correctie überhaupt geïndiceerd is. Nader grootschalig onderzoek (bij voorkeur gerandomiseerde klinische trials) is nodig om de indicaties en implicaties van TPO-RA en trombocytentransfusies te bestuderen, zodat er duidelijke richtlijnen met betrekking tot correctie geformuleerd kunnen worden.

Conclusie

De hemostatische veranderingen die optreden bij cirrose zijn complex en leiden tot een nettoresultaat van een hernieuwde hemostatische balans. Deze balans is echter fragiel, en kan, zoals in de besproken casus, gemakkelijk verstoord raken door factoren als infectie en decompensatie. Daarbij komen niet alleen bloedingen relatief frequent voor, maar is ook de kans op trombosen groter dan in de algemene patiëntenpopulatie. Routine-stollingstesten zijn niet voorspellend voor het ontwikkelen van deze complicaties en moeten dan ook niet voor dit doeleinde gebruikt worden. Antistollingsmedicatie kan in deze patiëntengroep veilig gebruikt worden, en met name profylactische antistollingsmedicatie dient de patiënt niet onthouden te worden wanneer hiervoor een indicatie is. Het ligt anders bij het transfunderen van plasma en trombocytenconcentraten: om zowel bloedingen als trombose te voorkomen dient een restrictief transfusiebeleid gevoerd te worden, zowel ten tijde van (varices)bloeding als in het kader van periprocedurele profylaxe.

Nader onderzoek is nodig om adequate richtlijnen te formuleren voor anti- en prohemostatische strategieën voor deze kwetsbare patiëntengroep.

U heeft geen rechten om het volledige artikel te bekijken of om te reageren.  

Informatie over dit artikel

Auteurs Boom, B.P. van den
Lisman, J.A.
Thema Nascholingsartikel
Accreditatie 1 accreditatiepunt
Publicatie 1 maart 2022
Editie A&I - Jaargang 14 - editie 1 - Editie 1, 2022

Leerdoelen

Na het lezen van dit artikel:

  • weet u welke hemostatische veranderingen kunnen optreden bij patiënten met cirrose;
  • kunt u de beperkingen van routine-hemostasetesten bij patiënten met cirrose aangeven;
  • bent u op de hoogte van de mogelijke waarde van meer geavanceerde (globale) stollingstesten in de diagnostiek van de hemostase van patiënten met cirrose;
  • heeft u een visie ontwikkeld op de behandeling en preventie van hemostatische complicaties in deze patiëntengroep.

Download bij dit artikel